Siguiendo con el hilo de los últimos avances terapéuticos frente al cáncer, recientemente se ha aprobado un fármaco llamado olaparib que actúa directamente frente a las células que presentan mutaciones en los genes llamados BRCA 1 o 2, acrónimos en inglés de "Breast Cancer". La indicación actual de este fármaco es para pacientes que padecen cáncer de ovario, del que han recaído y siguen respondiendo a un tratamiento con cisplatino o carboplatino. Es decir, es un tratamiento que se administra como mantenimiento, una vez que se ha logrado una respuesta máxima con unos fármacos muy eficaces en este tipo de tumor, los llamados de forma coloquial platinos, en sus distintas versiones, cisplatino o carboplatino.

Es llamativo que estos fármacos, que son como bombas para los tumores, se sigan manteniendo en primera linea después de más de 35 años desde que la FDA (Food and Drug Administration) aprobara por primera vez su uso en humanos en 1978. En este tiempo ha habido muchos avances, pero el olaparib es el primer fármaco dirigido frente a aquellas células que presentan una mutación genética.

La razón de que se haya comenzado a utilizar en el cáncer de ovario es debido a que el porcentaje de mutaciones genéticas en BRCA 1 o 2 es mayor en términos relativos en comparación a otros tumores, aunque ya se está evaluando este fármaco en otros tipos de cáncer que presentan también una mutación en uno de estos dos genes, como el cáncer de mama, páncreas, gástrico, próstata, pulmón, tumores de cabeza y cuello y cerebrales. Muchos de ellos actualmente tienen un tratamiento muy distinto, sin embargo, el descubrimiento de la genética en cáncer está suponiendo un cambio drástico en toda la oncología, algo que es esperable vaya a más en el futuro. De hecho, todos los tumores que hemos enumerado, y que a priori no deberían tener nada en común más allá de la denominación "cáncer", pueden presentar mutaciones en unos genes que se consideran claves para muchas células por codificar la secuencia de proteínas esenciales para la reparación del DNA (ácido desoxirribonucleico).

Mutación

Para entender el funcionamiento del olaparib vamos a hacer un pequeño viaje al interior de una célula, y más concretamente a su núcleo, donde se encuentra el DNA que controla el funcionamiento de la misma. Cada célula del organismo funciona como una fábrica con autonomía propia, pero para pertenecer al cuerpo humano se pide coordinación con el resto de células, de tal modo, que su división, proliferación o diferenciación está programada en conjunto con el resto de células: un bonito ejemplo de disciplina y convivencia. Entre los genes que forman parte del DNA existen algunos vitales, denominados "guardianes del genoma", ya que su activación o desactivación, suponen un punto crítico para la célula, indicando el momento de cambio de estado. Por otra parte, existen otra serie de genes que actúan como "policías" y garantizan que una vez se ha iniciado un proceso, éste sea desarrollado de un modo perfecto, sin ningún tipo de error, y en el caso de que surjan problemas, solucionarlos. Dentro de este grupo de "genes policías" estarían los genes BRCA 1 y 2, que codifican unas proteínas que intervienen en la reparación del DNA cuando existen errores durante la replicación. BRCA 1 y 2 intervienen una vez la replicación del DNA ha finalizado, es decir, revisa que la secuencia del DNA copiada sea exacta a la original y repara los defectos que hayan podido surgir. Este mecanismo es conocido como reparación por recombinación homóloga. Otras proteínas llamadas poli (ADP-ribosa) polimerasa son las encargadas de reparar el DNA en el momento que surge el error, parando la "fotocopiadora", borrando el error, y reiniciando de nuevo la "fotocopiadora". Ambos mecanismos garantizan que la copia final sea exacta a la original, y de este modo se trasmite toda la información genética de una célula inicial a dos células hijas, con la programación necesaria para formar parte de un mismo tejido. Si pensamos por un momento en lo que podría pasar si estos errores no fueran reparados, intuiremos fácilmente que la probabilidad de ir acumulando errores aumenta exponencialmente a medida que las células se dividen, generando grupos de células que proliferarán a sus anchas y se diferenciarán de modo independiente al resto del tejido: es el origen de un tumor.

Ahora resulta más fácil entender que una persona que presente mutaciones en los genes BRCA 1 o 2 tiene un mayor riesgo de desarrollar tumores en todas aquellas localizaciones en las que los genes BRCA 1 y 2 intervienen en la reparación del DNA, fundamentalmente en las células de la mama, ovario, próstata, páncreas, etc, y es por ello que aunque hoy día los tumores en estas localizaciones se tratan de un modo distinto, aquellos tumores que presenten mutaciones en BRCA 1 o 2, pueden tener un mismo origen, y requerir tratamientos similares. Es un concepto que esta cambiando desde la introducción de la genómica en cáncer y que hará que el tratamiento del cáncer no dependa tanto de la localización del tumor, sino del perfil genómico del tumor.

OLAPARIBEl olaparib es un fármaco clasificado como inhibidor poli (ADP-ribosa) polimerasa que bloquea en las células tumorales el mecanismo de reparación del DNA por escisión de bases en una única hebra, y que en las células con mutaciones en BRCA 1 o 2 provoca que en pocas divisiones celulares, el daño en el DNA sea tan grande que la célula no pueda sobrevivir. Es el objetivo del olaparib, impedir que las células con mutaciones en BRCA 1 o 2 mueran por acumulación de millones de errores en su DNA. Esta hipótesis ha sido confirmada en ensayos clínicos en mujeres con cáncer de ovario recidivado y que han respondido a un tratamiento previo con cisplatino o carboplatino, permitiendo casi triplicar el tiempo sin progresión de la enfermedad comparado con un grupo de pacientes que recibieron sólo placebo; además la tolerancia es excelente por lo que las pacientes mantienen la calidad de vida durante más tiempo. Sin duda, estos excelentes resultados suponen un hito en el tratamiento del cáncer, aparte de lo que ya supone para las pacientes con cáncer de ovario, sobre todo porque abre una nueva vía de diseño de fármacos dirigidos por el perfil genómico del tumor.

Este es un ejemplo más de una máxima que dicha por George Bernard Shaw en los albores de la Primera Guerra Mundial, sigue estando por suerte muy presente: "la ciencia nunca resuelve un problema sin crear otros 10 más". Olaparib ha abierto una nueva ruta científica no exenta de decenas de interrogantes.

A priori la respuesta es sencilla, ya que todas las personas independientemente de que tengan cáncer o no, y del número de familiares con cáncer, se pueden beneficiar.cáncer familiar Sin embargo, debemos ser prudentes, y establecer un filtro que nos indique que personas o familias tienen más riesgo, con el fin de que estas tengan facilidades para ser atendidas y no se demore la visita. Es responsabilidad de todos respetar este orden de prioridades porque al fin y al cabo, lo que queremos es que toda la población reciba la mejor asistencia posible.

No es una tarea fácil hacer este escrutinio, y aunque hoy os mostraré unos criterios, estos varían constantemente a medida que avanza el conocimiento en la genética del cáncer, por lo que no es de extrañar que estas recomendaciones puedan cambiar.

Si pensamos un poco, la población quiere sobre todo saber si tienen un riesgo más alto del que se considera normal, y si pueden hacer algo por disminuirlo o al menos realizar todo lo posible para que en el peor de los casos, les sea detectado precozmente. Cualquier persona asume bien que tiene un riesgo de enfermar y que este aumenta con la edad, y reacciona cuando intuye que el riesgo está aumentado. En este sentido, un primer paso es discernir a las personas con un riesgo bajo (entendido como el riesgo que tiene cualquier persona como consecuencia de la edad), de aquellas que tienen un riesgo aumentado. Para esta primera tarea es muy importante valorar el número de antecedentes con cáncer que hay en la familia, y sobre todo contar los llamados antecedentes de primer grado (es decir, padres, hermanos o hijos). Y un segundo paso, es preguntarse por la edad de estos casos ("¿ son mayores de 50 años o menores ?").

Primera regla:

"Cualquier persona con un antecedente familiar de primer grado (padres, hermanos o hijos) menor de 50 años con cáncer debería recibir un asesoramiento por un experto en genética en cáncer "

Lo siguiente que seguramente nos vamos a cuestionar es si todos los casos tienen el mismo riesgo de ser hereditarios, y la respuesta es que no. Hay determinados tumores como el cáncer de mama, ovario, endometrio, colon, próstata, estómago, páncreas, riñón, tiroides y melanoma, donde la asociación familiar es más clara, sin embargo, en otros como cáncer de pulmón, laringe, esófago, hígado, etc, es más rara. Sin embargo, los avances en el conocimiento de la genética en cáncer son vertiginosos, y aunque hoy no quede claro para todos los tumores, es muy probable que en un futuro pueda clarificarse. Por lo tanto, y a modo de resumen, esta sería nuestra segunda regla.

Segunda regla:

"Si se cumple la primera regla y además el antecedente familiar de primer grado es un cáncer de mama, ovario, endometrio, colon, próstata, estómago, páncreas, riñón, tiroides o melanoma, debe ser valorado por un experto en genética en cáncer"

Pero vamos a complicarlo un poco. Si no se cumplen estas dos reglas, aunque si una, posiblemente el riesgo de cáncer será igual a cualquier persona sin antecedentes familiares, pero puedes hacer este ejercicio de memoria: revisa si hay casos de cáncer entre tus primos/as o tíos/as, tanto por la rama de tu madre como de tu padre, y si encuentras más antecedentes familiares, deberías ser igualmente valorado en una consulta experta. En estos casos el riesgo aumentará dependiendo del número de familiares con cáncer, del grado de parentesco entre ellos, y de los tipos de tumores que se hayan detectado, sin embargo, esto es una labor tediosa que debe ser realizada por un especialista para que sea lo más exhaustiva posible. Con esto ya tendríamos la tercera regla.

Tercera regla:

"Si tienes familiares de primer y segundo grado con cáncer (primos/as y/o tíos/as), el riesgo de cáncer puede aumentar dependiendo del número de casos, relación de parentesco entre ellos y tipo de tumores, pero esto es una tarea que debe ser realizada por un experto"

Pero el tema todavía es más complejo, por ejemplo, hay algunos casos de cáncer que por sus características ya nos indican que pueden existir un riesgo familiar, puesto que su origen puede ser una alteración genética. La lista cada vez va aumentando más a medida que se van analizando la secuencia genómica de los tumores pero si quisiéramos hacer un pequeño recordatorio en nuestra cabeza, deberíamos prestar especial atención a los siguientes.

Cuarta regla:

" Pon especial atención en estos casos dado que deberían ser valorados por un experto en genética del cáncer:

- Cáncer de mama triple negativo

- Cáncer de ovario

- Cáncer de colon derecho

- Cáncer gástrico tipo difuso

- Cáncer de corteza suprarrenal

- Cáncer medular de tiroides

- Rabdomiosarcoma

- Osteosarcoma

- Retinoblastoma

- Astrocitoma subependimario de células gigantes (SEGA)

- Feocromocitoma

- Angiomiolipoma renal sobre todo bilateral

- Hemangioblastoma cerebeloso

- Tricolemoma

Por último y para quien quiera profundizar en este tema os dejo el enlace a una App realizada en el Guy´s and St. Thomas NHS Foundation de Londres que mediante un breve cuestionario identifica a las familias con riesgo de cáncer hereditario y que deben ser evaluados en una consulta especializada. Pero recordar lo más importante, el beneficio del estudio del riesgo de cáncer es máximo para unas familias determinadas y pequeño para otras, aunque indudablemente todas obtienen un beneficio informativo, por lo que se debe actuar con sentido común para que sean las familias con un riesgo real basado en las cuatro reglas que os he dado las que puedan ser evaluadas por un experto rápidamente y sin demora.

Referencia: https://itunes.apple.com/us/app/cancer-genetics/id999802455?mt=8