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El neuropediatra

Blog del Dr. Daniel Martín Fernández-Mayoralas. Neurología. Complejo Hospitalario Ruber Juan Bravo

  • Actualización en el tratamiento farmacológico del TDAH (I). Guanfacina de liberación retardada (GRX). Introducción.

    TDAH_GRX

    El trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH) es uno de los trastornos del neurodesarrollo más frecuentes en la población infantil.

    Su tratamiento es complejo y debe incluir medidas psicoeducativas, ambientales y farmacológicas. Desde hace aproximadamente un año contamos con la guanfacina de liberación retardada para su tratamiento, que permite tratar situaciones escasamente cubiertas con los estimulantes, tales como los niños con irritabilidad y tics, con un perfil significativo de moderada eficacia y una buena tolerabilidad y seguridad. Desde el punto de vista farmacológico, las medicaciones presentes en España abarcan dos grandes grupos: estimulantes –metilfenidato (MPH) y lisdexanfetamina (LDX)– y no estimulantes –atomoxetina (ATX) y agonistas α2-adrenérgicos de acción central como la clonidina y la guanfacina de liberación retardada (GXR)–, si bien la clonidina no tiene indicación "oficial" en el tratamiento del TDAH.

    TDAH_GRX

    La GXR es un agonista α2a-adrenérgico, muy selectivo, con escasa afinidad por otros receptores adrenérgicos, con propiedades diferenciadas de la clonidina. Este último, otro agonista α2-adrenérgico, de corta duración, se une a éstos y otros tipos de receptores, por lo que produce mayor sedación, siendo interesante en otros trastornos tales como, por ejemplo, los trastornos del espectro autista.

    La GXR se une de forma destacada a estos receptores α2A-adrenérgicos postsinápticos en la corteza prefrontal, una de las regiones consideradas "clave" en la fisiopatología del TDAH y parece promover la maduración de las neuronas, lo que sugiere un potencial efecto sobre la plasticidad y la mejora en el desarrollo del grosor de la corteza prefrontal, menoscabado evolutivamente, desde el punto de vista estadístico, en pacientes con TDAH. De hecho se ha comprobado una mejora en las medidas de atención y control inhibitorio, evaluado a través de diversos test en niños y adolescentes con TDAH y tics, tratados con GXR. La investigación mediante evaluaciones cognitivas sistematizadas para valorar la eficacia de la GXR sobre la atención y el funcionamiento ejecutivo es un área de máximo interés de cara al futuro inmediato.

    La GXR permite el control sintomático de los pacientes con TDAH a lo largo de todo el día con una dosis única, mejorando la adherencia terapéutica respecto a las tomas múltiples otros fármacos. Los comprimidos de GXR se han diseñado para una liberación prolongada de la guanfacina y su absorción a través del tracto gastrointestinal. Tiene una vida media de 17 horas y la mitad de la dosis de la GXR se elimina por la orina sin cambios. El metabolismo hepático de la guanfacina puede verse alterado por fármacos de uso poco habitual como el ketokonazol o la rifampicina. Por la acción depresora de la guanfacina, la GXR debe emplearse con precaución en pacientes que estén recibiendo otros tratamientos con acción depresora del SNC. Debe emplearse con precaución en pacientes que tomen tratamientos antihipertensivos.

    En el próximo post comentaremos las dosis comercializadas de GXR y hablaremos de su eficacia.

  • Lisdexanfetamina (LDX) en el tratamiento farmacológico del trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH): seguridad (y IV)

    TDAH

    La lisdexanfetamina (LDX: Elvanse©) es un fármaco bien tolerado. Los efectos adversos a corto plazo son los ya conocidos para el metilfenidato.

    Los más frecuentes son pérdida de apetito (especialmente a la hora de la comida, pudiendo asociarse a un descenso en el peso del paciente) e insomnio de conciliación. Sin embargo, un estudio en niños tratados con LDX mediante polisomnografía nocturna no demostró alteraciones en la hora del despertar tras el sueño ni en el tiempo total de sueño, mejorando además el número de despertares nocturnos comparado con placebo.

    Con menos frecuencia puede producirse cefalea, sequedad de boca, frialdad de extremidades, ansiedad/irritabilidad, dolor abdominal, incremento (SOBRE TODO EN PACIENTES PREDISPUESTOS) de tics, entre otros. Los efectos secundarios habituales tienden a mejorar con la continuidad del tratamiento desde la primera o segunda semana y posteriormente. Los efectos cardiovasculares son los esperados en este grupo de fármacos, con un ligero incremento de la frecuencia cardíaca y de la tensión arterial. La LDX presenta una buena seguridad cardiovascular y no produce arritmias ni otros eventos cardíacos. El seguimiento y monitorización del tratamiento con LDX debe ser idéntico al recomendado para el metilfenidato.

    El tratamiento con estimulantes no aumenta el riesgo de desarrollo de trastornos por consumo de sustancias, y parece proteger de éste en adolescentes. Además, el potencial de abuso de LDX es prácticamente inexistente porque resulta extremadamente complejo y costoso extraer dextroanfetamina de la molécula de LDX y no es factible la disociación de la lisina a través de otras rutas de administración (por ejemplo inyectada) que pudieran favorecer el mal uso o producir adición. Cuando la LDX se administra por estas vías, la curva plasmática es similar a la obtenida con la administración oral, lo que contribuye a su buen perfil de seguridad.

    La alta y prolongada eficacia, medida a través de parámetros clínicos de síntomas cardinales del TDAH, de afectación del funcionamiento cotidiano, calidad de vida y neuropsicológicos, así como la facilidad de administración y, por tanto, la adhesión terapéutica, el rápido comienzo de acción y el buen perfil de seguridad, configuran la LDX como un tratamiento completo y efectivo, con una satisfactoria relación coste-efectividad.

    Características principales de la lisdexanfetamina

    Acción efectiva aproximada

    Hasta 13 h en niños (14-15 h en adultos)

    Tipos de cápsulas disponibles en España

    30, 50 y 70 mg

    Obligación de tragar

    No

    Ventajas principales

    Fármaco disponible en España con mayor tamaño de efecto.

    Buena relación coste-efectividad.

    Ajustes flexibles (por disolución).

    Fácil administración.

    Evita la toma en la escuela.

    Excelente estabilidad y duración del efecto.

    Bajo/nulo riesgo de abuso.

    Inconvenientes

    Apetito, insomnio de conciliación.

    Modo de liberación

    Profármaco inactivo en la toma.

    Hidrólisis en hematíe: libera dextroanfetamina.

    Sin interferencias por pH gastrointestinal.

  • Lisdexanfetamina (LDX) en el tratamiento farmacológico del trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH): eficacia del fármaco (III)

    TDAH

    La eficacia de la lisdexanfetamina (LDX: Elvanse©) como tratamiento del TDAH ha sido bien establecida en múltiples estudios, en niños, adolescentes y adultos, tanto en estudios de registro y mantenimiento estadounidenses como europeos. También se ha comprobado la eficacia de la LDX en pacientes tratados previamente con metilfenidato (por ejemplo concerta©),) y cuya respuesta no fue adecuada, medida cuantitativamente –menos de un 30% de reducción en las escalas apropiadas–, con una respuesta clínica adecuada en casi el 80% de los pacientes, que en numerosas ocasiones se acompañó de una mejoría en la manifestación de los sentimientos medida a través de la escala de expresión emocional para niños. De igual forma, los diferentes trabajos han demostrado la alta seguridad de la llisdexanfetamina (LDX: Elvanse©).

    Respecto a su comparación con otros fármacos para el tratamiento del TDAH, se realizó un estudio comparativo de LDX con atomoxetina (Strattera©) mediante un diseño doble ciego, aleatorizado, controlado y de grupos paralelos, que comparó el tiempo de respuesta con LDX y con atomoxetina en niños y adolescentes de 6-17 años con TDAH y que presentaron una respuesta ‘inadecuada’ al metilfenidato. Se consideró como tal la presencia de síntomas residuales, la inadecuada duración de la acción, la variabilidad de los síntomas y cuándo el investigador estimaba que podía existir una ‘mejor alternativa terapéutica’. Como era de esperar por la propia idiosincrasia de ambos fármacos LDX era mucho más eficaz y comenzaba a hacer su efecto más precozmente que la atomoxetina. Un análisis comparativo ha estudiado la eficacia de la lisdexanfetamina (LDX: Elvanse©) frente al metilfenidato de liberación osmótica, esto es, el concerta©, y aunque dicha comparación no era el objetivo primario del estudio, por lo que los datos deben interpretarse con cautela, la eficacia medida mediante escalas como la ADHD- RS mostró diferencias estadísticamente significativas cuando se comparaban ambos grupos independientemente de la gravedad del TDAH. El tamaño del efecto fue de 1,804 para el grupo de LDX y de 1,263 en el de metilfenidato. Aunque en todos los grupos de edad la disminución en la escala fue mayor en los pacientes tratados con LDX frente a los tratados con metilfenidato, la reducción fue mayor en los adolescentes de 13-17 años (–27,5 con LDX frente a –14,3 con metilfenidato; p < 0,001). El tamaño del efecto fue de 2,264 en adolescentes comparado con 1,694 en niños. Estos datos con- vierten a la LDX en un fármaco potencialmente interesante en los adolescentes.

    El efecto beneficioso del tratamiento con LDX en el funcionamiento se ha estimado a través de la mejoría en la impresión clínica global y otras pruebas como la escala de funcionalidad de Weiss para padres (WFIRS-P), con un gran porcentaje de pacientes que mejoran o mejoran mucho frente a los tratados con placebo. Por ejemplo, en el estudio de registro europeo, el porcentaje de pacientes que refirieron ‘mejorar’, según la escala de impresión clínica global, fue del 78% frente a un 61% en el grupo de metilfenidato de liberación osmótica y un 14% en el grupo con placebo; las diferencias fueron significativas entre ambos grupos de tratamiento activo y placebo. Cuando se suspendió el tratamiento con LDX, las diferencias entre el grupo placebo y el que continuó con tratamiento fueron aún mayores. Se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas en una escala de calidad de vida para padres (Child Health and Illness Profile-Child Edition: Parent Report Form) en logros, evitación de riesgos, resistencia, satisfacción y global. Durante la suspensión del tratamiento, las diferencias entre el grupo placebo y el que mantuvo el tratamiento en la WFIRS-P se produjeron en todos los dominios, pero sobre todo en los que afectan a la familia, el aprendizaje y la escuela, las actividades sociales y las actividades de riesgo, donde las mejorías se observaron desde la fase II del estudio. Del mismo modo, la LDX se ha demostrado más eficaz en la mejoría de la puntuación total de la WFIRS-P cuando se compara con la atomoxetina (Strattera©). También la LDX se ha demostrado eficaz en la mejora del funcionamiento familiar cuando se usa en padres de hijos con TDAH que padecen también el mismo trastorno.

    TDAH

    El efecto de los estimulantes puede observarse en diferentes medidas objetivas neuropsicológicas, especialmente en los tests de ejecución continuada como el de Conners (CPT) y, en concreto, sobre las medidas de atención selectiva (omisiones) y sostenida (desviación del tiempo de reacción). También sobre el CPT denominado AULA (una prueba que tiene lugar en un escenario virtual, es decir, en una simulación por ordenador de un aula escolar real), en las medidas clave de atención selectiva (omisiones), sostenida (desviación del tiempo de reacción), hiperactividad (actividad motora y desviación del foco) y calidad del foco atencional. También los metaanálisis ofrecen datos claros. Tras una minuciosa revisión de los ensayos clínicos sobre LDX, metilfenidato, bupropión y atomoxetina, indicó que la lisdexanfetamina (LDX: Elvanse©) es el fármaco con mayor tamaño de efecto y más beneficioso globalmente para el tratamiento del TDAH y que el bupropión no es un fármaco a tener en cuenta en primera línea (no tiene indicación en nuestro país para el tratamiento del TDAH en niños y adolescentes). Los efectos secundarios, si bien leves, son los mismos con metilfenidato y LDX, aunque pueden ser más o menos intensos según el paciente. La atomoxetina sufrió la tasa más baja de abandonos de todos los productos, si bien fue el fármaco menos eficaz de los indicados para el tratamiento del TDAH. Estos datos sugieren que la LDX, dado su mayor tamaño de efecto, debería tenerse en cuenta como un fármaco de primera elección y la necesidad de probar la LDX cuando la respuesta al metilfenidato es inadecuada, antes que administrar dosis excesivamente altas de este último. Al menos un 30% de los pacientes cuyo tratamiento con metilfenidato ha dado resultados insatisfactorios pueden beneficiarse de un tratamiento con LDX. EN el próximo post hablaremos sobre la seguridad del fármaco.


  • Lisdexanfetamina en el tratamiento farmacológico del trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH): características del fármaco (II)

    TDAHLa lisdexanfetamina (LDX: Elvanse©) es un profármaco de la dextroanfetamina, desarrollado para el tratamiento del TDAH, que se administra una vez al día por la mañana. Aunque las anfetaminas son un tratamiento de primera elección en el TDAH, en España, la LDX está indicada "oficialmente" en aquellas situaciones en las que se ha obtenido una respuesta inapropiada a tratamientos previos, cosa que no sucede en Estados Unidos o Canadá, por poner algunos ejemplos. En nuestro país no existe actualmente dextroanfetamina de liberación inmediata. Tampoco existe aprobación "oficial" de la LDX para el tratamiento del TDAH en adultos (mayores de 18 años, estando aprobada en adultos en muchos otros países), aunque de cara a la receta del sistema público de salud, los que estuvieran tomándola antes de los 18 años pueden seguir con ella después.

    El mecanismo de acción de la LDX (Elvanse©) se basa en dos efectos sobre la neurotransmisión: aumenta la liberación de dopamina y en menor medida de noradrenalina entre las neuronas y bloquea la recaptación de ambos neurotransmisores en la neurona que los libera al espacio entre ambas neuronas. El metilfenidato (por ejemplo, el concerta©) es capaz de inhibir la re- captación, pero no aumenta significativamente la liberación de neurotransmisor en el espacio sináptico.

    Estas diferencias en los mecanismos de acción entre el metilfenidato y la LDX podrían explicar en parte el hecho de que algunos pacientes respondan mejor a un fármaco que a otro. La LDX, al tratarse de un profármaco, es una molécula terapéuticamente inactiva que se convierte en la forma activa mediante la separación de la lisina de la dextroanfetamina en los glóbulos rojos. La unión de la dextroanfetamina al aminoácido lisina (de ahí su nombre) inactiva el fármaco que, tras su administración sólo al llegar a la sangre comienza funcionar, durante el efecto 13 horas. La posibilidad de interacción con otros medicamentos es muy baja gracias a este mecanismo.. El comienzo de la acción suele ser perceptible 45-60 minutos tras la ingesta, coincidiendo con el incremento de los niveles en sangre de la dextroanfetamina, cuyo pico plasmático se produce aproximadamente a las cuatro horas de la administración.

    Lisdexanfetamina

    Se han usado escalas que cuantifican a diferentes horas del día los síntomas de TDAH, las cuales reflejan una clara mejoría sintomática importante. Como norma, la eficacia clínica se mantiene 13 horas tras la dosis en niños y 14-15 horas en adultos. Ésta no se consigue mediante ningún sistema tecnológico de liberación específico del producto, como sucede con el MPH de liberación osmótica (el ya comentado concerta©), lo que permite que la cápsula pueda abrirse y administrarse disuelta en agua, proporcionando una acción muy homogénea, idéntica a si se tomara con la cápsula. Este tipo de formulación permite a los niños que no pueden o no saben tragar la administración en una sola dosis de tratamiento que puede cubrirles a lo largo de todo el día, lo que potencialmente incrementa la adhesión terapéutica. La duración es independiente de la ingestión de alimentos, parece mayor a mayor edad del paciente, y aunque existen pequeñas variaciones interindividuales en eficacia, los estudios farmacocinéticos demuestran poca variabilidad inter e intrapaciente en distintas dosis, sexo y edades. Debido a las diferencias de la LDX con el metilfenidato, no se puede ajustar la LDX en base a las dosis previas que el paciente tomaba de este último. El tratamiento siempre ha de iniciarse con dosis bajas (generalmente 30 mg) y ajustarse de forma progresiva, según tolerabilidad y eficacia. El próximo día comentaremos la eficacia de este fármaco, que ha supuesto un cambio trascendente en el manejo farmacológico del TDAH.

  • Tratamiento farmacológico del trastorno por déficit de atención/hiperactividad: lisdexanfetamina (I)

    Trastorno por déficit de atención e hiperactividadDurante posts previos hemos hablado largo y tendido del metilfenidato como un tratamiento farmacológico óptimo, cuando se usa adecuadamente, para el trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH), una de las alteraciones del neurodesarrollo más frecuentes en la población infantojuvenil. Ya hemos comentado que se trata de un trastorno heterogéneo, en cuanto a sus síntomas y causas, neurobiológico y con un claro componente genético. Es importante diagnosticarlo adecuadamente para evitar el sobrediagnóstico, pero también que no se diagnostique cuando está presente. Para ello es imprescindible hacer bien la historia clínica y pedir las pruebas neuropsicológicas, médicas, o de otro tipo, que se consideren oportunas por parte del especialista. El tratamiento del TDAH debe ser multimodal (esto es, utilizar según el paciente y de forma individualizada medidas preventivas y/o psicosociales y/o pedagógicas y/o farmacológicas, aunque no siempre es imprescindible usar todas ellas). Del mismo modo, el tratamiento variará según factores como la gravedad de los síntomas y la disfunción que generan. Con frecuencia un TDAH leve puede tratarse sin recurrir al tratamiento farmacológico (respecto al cual hay mucha "mitología social", ni es tan bueno ni es tan malo, como casi todo en la vida).

    También es muy importante evaluar la comorbilidad del paciente (esto es, los trastornos asociados que pueda presentar): ansiedad, trastorno oposicionista-desafiante, epilepsia, discapacidad (o al revés, superdotación), trastornos del aprendizaje (en algunos pacientes el tratamiento pedagógico, por ejemplo, en relación con la capacidad lectora si esta es baja, o en la mejora de habilidades no verbales en otros pacientes, puede ser esencial), entre otros muchos padecimientos de mayor o menor gravedad.

    Los factores ambientales, familiares y psicosociales son de especial relevancia y es importante que el contexto (hogar, colegio, etcétera) sea el adecuado.

    Desde el punto de vista farmacológico, las medicaciones presentes en España abarcan dos grandes grupos: estimulantes –metilfenidato y lisdexanfetamina (LDX) – y no estimulantes –atomoxetina y agonistas α2-adrenérgicos (fármacos antihipertensivos) de acción central como la guanfacina de liberación retardada (GXR). En los últimos años, las principales novedades respecto al tratamiento farmacológico son la aparición de la LDX y la GXR.

    Las anfetaminas son aminas simpaticomiméticas, con acción estimulante del sistema nervioso central. El metilfenidato es también un estimulante, y aunque sus efectos secundarios son similares a la LDX, NO es una anfetamina. Antes de proseguir debemos aclarar que no es lo mismo el uso de una sustancia para su USO terapéutico, que el ABUSO de una sustancia. Que una sustancia tenga poder adictivo usando vías alternativas como la intravenosa, no significa que lo tenga cuando las usamos como una medicina. De hecho, el principal problema que padecemos con el tratamiento con estimulantes (sea metilfenidato o LDX) NO es la adicción, sino lo contrario, la adherencia terapéutica, que el paciente sea constante en el tratamiento.

    Lisdexanfetamina

    La LDX se aprobó en Estados Unidos para el tratamiento del TDAH en niños y adolescentes de 6 a 18 años en 2007 y un año después en adultos hasta 55 años (de momento esta última indicación no está "autorizada" en España). Por lo tanto, la aprobación de la LDX en Estados Unidos hace diez años, siete en Canadá y seis en Brasil facilita que sea un fármaco sobre el cual existe bastante experiencia mundial (¡10 años!). Sin embargo, no fue hasta diciembre de 2012 cuando la LDX recibió la aprobación de la Agencia Europea del Medicamento para su comercialización en España y otros países con el nombre de Elvanse®, lo cual se produjo en mayo de 2014 para el tratamiento del TDAH en niños y adolescentes.

    En el próximo capítulo del blog analizaremos a fondo la LDX, hasta entonces, un saludo.

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