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Blog del Dr. Daniel Martín Fernández-Mayoralas. Neurología. Complejo Hospitalario Ruber Juan Bravo

  • Atomoxetina: tratamiento no estimulante en el trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH)

    Atomoxetina

    La atomoxetina es un fármaco no estimulante que actúa inhibiendo la recaptación en el terminal neuronal presináptico (esto es, el que emite el neurotransmisor) de noradrenalina, de tal forma que ésta queda en mayor cantidad y tiempo disponible para ejercer su efecto sobre el receptor situado en la neurona postsinática.

    Presenta una eficacia consistente frente a placebo en los ensayos clínicos. Las tasas de respuesta y remisión sintomática parecen ser ligeramente inferiores a las del tratamiento con estimulantes, pero tiene ciertas cualidades que la convierten en un fármaco interesante en niños con ansiedad y con tics y en aquellos pacientes que no responden adecuadamente a los estimulantes, entre otras indicaciones.

    Hasta un 40% de los pacientes que no responden de forma adecuada a los estimulantes, pueden responder a la atomoxetina.

    A diferencia de los estimulantes, el efecto de atomoxetina no es inmediato, y comienza a observarse a partir de la tercera o cuarta semana, alcanzando su máximo efecto a partir de las 8-12 semanas tras la introducción del mismo, por lo que es un producto que requiere paciencia para poder observar su beneficio de forma completa. Uno de los errores más frecuentes al utilizar la atomoxetina es la precipitación a la hora de considerarlo un fármaco poco útil por no darle una ventana de tiempo, un margen, adecuado para que ejerza su acción.

    La dosis recomendada al inicio ha de ser baja para hacer un incremento paulatino, de hecho las pautas de ascenso más lentas se asocian a una mejor tolerancia.

    Los efectos adversos más frecuentes son la pérdida de apetito (suele ser menor que en el caso de estimulantes), las molestias gastrointestinales y la somnolencia o cansancio, en cuyo caso puede emplearse por la noche, con una efectividad menor pero aceptable.

    La atomoxetina puede y suele aminorar los síntomas de ansiedad y posee un efecto protector sobre los tics, por lo que se trata de un fármaco interesante como primera opción en pacientes con TDAH y trastorno de ansiedad intenso, o en caso de tics, como el trastorno de Tourette, que ya hemos comentado en este blog (ver: https://www.quironsalud.es/blogs/es/neuropediatra/tics-trastorno-tourette-perspectiva-neuropediatra-primera-p).

    La monitorización del tratamiento, en la que debe incluirse el apartado de seguridad cardiovascular, ha de ser similar a la de los estimulantes, como el metilfenidato, que también hemos comentado recientemente en este blog (ver: https://www.quironsalud.es/blogs/es/neuropediatra/tratamiento-estimulantes-trastorno-deficit-atencion-h-2d6d4 ).

    Mientras las interacciones de los estimulantes con otros fármacos son raras (la más importante se observa con los rarísimamente empleados inhibidores de la monoaminooxi-dasa), este tratamiento puede interaccionar con algunos de ellos, auqnue lo suele hacer de forma muy leve, en particular con algunos antidepresivos y neurolépticos, lo que debe consultarse con el especialista en consulta.

    Los efectos secundarios de metilfenidato y su comparación con los de atomoxetina se exponen en la tabla siguiente:

    Atomoxetina_Metilfenidato

  • Trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y ansiedad

    TDAH y anisedadTDAH y anisedad

    Los trastornos de ansiedad son los problemas psicológicos más diagnosticados en niños y adolescentes españoles y los de mayor demanda asistencial.

    Si hablamos de adolescentes, la prevalencia de cualquier trastorno de ansiedad según los datos de la entrevista diagnóstica del suplemento para adolescentes de la encuesta nacional estadounidense de comorbilidad (NCS-A), el 30% de los adolescentes tiene algún trastorno de ansiedad (algo menos del 10% de ellos presentan una ansiedad muy grave)1.

    La prevalencia de cualquier trastorno de ansiedad entre los adolescentes es mayor en las chicas (casi el 40%) que en los chicos (25%)1.

    Pero lo más importante, para empezar, sería definir "qué es" la ansiedad. Hay gente que confunde ansiedad con "inquietud", o que utiliza el término "nervioso" para calificar tanto a chavales con ansiedad como a aquellos con hiperactividad, cuando son dos categorías de síntomas diferentes, que eso sí, pueden cursar a la vez, aunque el tratamiento de cada una es diferente.

    El miedo es una respuesta emocional a una amenaza inminente, real o imaginaria, mientras que la ansiedad es una respuesta anticipatoria a una amenaza futura. Como dice el manual DSM, del que ya hablaremos, es evidente que ambas respuestas se solapan, aunque también se pueden diferenciar, estando el miedo frecuentemente asociado a la defensa o la fuga, pensamientos de peligro inminente y conductas de huida, y la ansiedad está más a menudo asociada con tensión muscular, el miedo a un peligro futuro y los comportamientos cautelosos o que evitan (evitativos) el enfrentamiento a ese peligro real o irreal.

    Hemos curioseado en el diccionario de la Real Academia Española De La Lengua. Éste nos dice que la ansiedad es una "angustia", que puede (o no) acompañar a "muchas enfermedades", que impide el "sosiego" (esto es: quietud, tranquilidad, serenidad) a quien la padece. Se entiende en este contexto la "angustia" como una aflicción, un temor opresivo sin causa precisa, una sensación de opresión en la región torácica o abdominal ("sofoco").

    Como vemos, el diccionario de la RAE es bastante difuso y poco concreto en sus múltiples definiciones, pero al menos nos deja claras tres cosas: 1) no hay un solo tipo de trastorno de ansiedad, 2) la ansiedad se manifiesta a través de múltiples síntomas, muchos de ellos físicos (dolor abdominal, dolor de cabeza, opresión torácica, contractura de trapecios y otros músculos del cuello, náuseas, vómitos, etcétera), y 3) la ansiedad impide estar tranquilo, sosegado, calmado, lo que hace sufrir, siendo, por lo tanto, un tostón soportarla.

    Existen varios tipos de trastornos de ansiedad. Todos se recogen en un manual llamado DSM-5 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition), que es donde se codifican los diferentes problemas que pueden afectar a la mente2. Los más frecuentes son: trastorno de ansiedad por separación, fobia específica (por ejemplo, a una situación, a un animal como perros o avispas, a un entorno natural, a la visión de la sangre, inyecciones, heridas o lesiones, etcétera), trastorno de ansiedad social, trastorno de pánico, agorafobia y el trastorno de ansiedad generalizada, pero hay más. Por otra parte, tendríamos un tipo de trastorno de ansiedad especial que llamamos trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) relacionado o no con tics y otros trastornos relacionados2.

    COMORBILIDADES: TDAH

    El trastorno por déficit de atención / hiperactividad (TDAH) y los trastornos de ansiedad se encuentran entre los trastornos más comunes en niños y adolescentes, pero además la tasa de comorbilidad (esto es, el porcentaje de pacientes que tienen ambos diagnósticos a la vez) es del 25% entre sí3.

    Los trastornos de ansiedad pueden cambiar sustancialmente la presentación, el pronóstico y el tratamiento del propio TDAH. En la infancia o la adolescencia, la presencia de un trastorno de ansiedad generalizada podría alterar, en el día a día, la impulsividad típica del TDAH, dificultando el diagnóstico de este último al actuar la ansiedad como un factor de "despiste"3. Además, la ansiedad puede aumentar el déficit de la memoria de trabajo, muy frecuente en el TDAH, así como aumentar la presencia de problemas de sueño. Las personas con TDAH y trastornos de ansiedad comórbidos se beneficiarían de intervenciones farmacológicas psicosociales o adyuvantes complementarias a la psicoterapia de la ansiedad. Además, los pacientes con ansiedad elevada pueden responder, sobre todo inicialmente, con cierta irritabilidad a los fármacos estimulantes, por lo que conviene adoptar una especial precaución (la mayoría de estudios documentan que con el tiempo los efectos son más beneficiosos que prejudiciales, pero al principio pueden existir problemas)4, de ahí la importancia del diagnóstico de ambas entidades, de hecho, de todas aquellas que puedan estar presentes en un mismo paciente3.

    En conclusión: el mejor tratamiento es un buen diagnóstico, si sólo diagnosticamos una parte de los problemas, probablemente cualquier tratamiento que efectuemos será inefectivo.

    Próximamente trataremos estos temas con mayor profundidad en este BLOG, gracias a todos por leernos.

    BIBLIOGRAFÍA

    1. Kessler RC, Chiu WT, Demler O, et al. Prevalence, severity, and comorbidity of 12-month DSM-IV disorders in the National Comorbidity Survey Replication. Arch Gen Psychiatry 2005; 62:617-27.

    2. American Psychiatric Association. DSM-5 : Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 5th ed ed. Washington: American Psychiatric Publishing, 2013, p.XLIV, 947 p.

    3. D'Agati E, Curatolo P, Mazzone L. Comorbidity between ADHD and anxiety disorders across the lifespan. Int J Psychiatry Clin Pract 2019:1-7.

    4. Kritchman M, Koubi M, Mimouni Bloch A, Bloch Y. Effect of Methylphenidate on State Anxiety in Children With ADHD-A Single Dose, Placebo Controlled, Crossover Study. Front Behav Neurosci 2019; 13:106.

  • Tratamiento farmacológico del trastorno por déficit de atención/hiperactividad: lisdexanfetamina (I)

    Trastorno por déficit de atención e hiperactividadDurante posts previos hemos hablado largo y tendido del metilfenidato como un tratamiento farmacológico óptimo, cuando se usa adecuadamente, para el trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH), una de las alteraciones del neurodesarrollo más frecuentes en la población infantojuvenil. Ya hemos comentado que se trata de un trastorno heterogéneo, en cuanto a sus síntomas y causas, neurobiológico y con un claro componente genético. Es importante diagnosticarlo adecuadamente para evitar el sobrediagnóstico, pero también que no se diagnostique cuando está presente. Para ello es imprescindible hacer bien la historia clínica y pedir las pruebas neuropsicológicas, médicas, o de otro tipo, que se consideren oportunas por parte del especialista. El tratamiento del TDAH debe ser multimodal (esto es, utilizar según el paciente y de forma individualizada medidas preventivas y/o psicosociales y/o pedagógicas y/o farmacológicas, aunque no siempre es imprescindible usar todas ellas). Del mismo modo, el tratamiento variará según factores como la gravedad de los síntomas y la disfunción que generan. Con frecuencia un TDAH leve puede tratarse sin recurrir al tratamiento farmacológico (respecto al cual hay mucha "mitología social", ni es tan bueno ni es tan malo, como casi todo en la vida).

    También es muy importante evaluar la comorbilidad del paciente (esto es, los trastornos asociados que pueda presentar): ansiedad, trastorno oposicionista-desafiante, epilepsia, discapacidad (o al revés, superdotación), trastornos del aprendizaje (en algunos pacientes el tratamiento pedagógico, por ejemplo, en relación con la capacidad lectora si esta es baja, o en la mejora de habilidades no verbales en otros pacientes, puede ser esencial), entre otros muchos padecimientos de mayor o menor gravedad.

    Los factores ambientales, familiares y psicosociales son de especial relevancia y es importante que el contexto (hogar, colegio, etcétera) sea el adecuado.

    Desde el punto de vista farmacológico, las medicaciones presentes en España abarcan dos grandes grupos: estimulantes –metilfenidato y lisdexanfetamina (LDX) – y no estimulantes –atomoxetina y agonistas α2-adrenérgicos (fármacos antihipertensivos) de acción central como la guanfacina de liberación retardada (GXR). En los últimos años, las principales novedades respecto al tratamiento farmacológico son la aparición de la LDX y la GXR.

    Las anfetaminas son aminas simpaticomiméticas, con acción estimulante del sistema nervioso central. El metilfenidato es también un estimulante, y aunque sus efectos secundarios son similares a la LDX, NO es una anfetamina. Antes de proseguir debemos aclarar que no es lo mismo el uso de una sustancia para su USO terapéutico, que el ABUSO de una sustancia. Que una sustancia tenga poder adictivo usando vías alternativas como la intravenosa, no significa que lo tenga cuando las usamos como una medicina. De hecho, el principal problema que padecemos con el tratamiento con estimulantes (sea metilfenidato o LDX) NO es la adicción, sino lo contrario, la adherencia terapéutica, que el paciente sea constante en el tratamiento.

    Lisdexanfetamina

    La LDX se aprobó en Estados Unidos para el tratamiento del TDAH en niños y adolescentes de 6 a 18 años en 2007 y un año después en adultos hasta 55 años (de momento esta última indicación no está "autorizada" en España). Por lo tanto, la aprobación de la LDX en Estados Unidos hace diez años, siete en Canadá y seis en Brasil facilita que sea un fármaco sobre el cual existe bastante experiencia mundial (¡10 años!). Sin embargo, no fue hasta diciembre de 2012 cuando la LDX recibió la aprobación de la Agencia Europea del Medicamento para su comercialización en España y otros países con el nombre de Elvanse®, lo cual se produjo en mayo de 2014 para el tratamiento del TDAH en niños y adolescentes.

    En el próximo capítulo del blog analizaremos a fondo la LDX, hasta entonces, un saludo.

  • Actualización en el tratamiento farmacológico del TDAH (I). Guanfacina de liberación retardada (GRX). Introducción.

    TDAH_GRX

    El trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH) es uno de los trastornos del neurodesarrollo más frecuentes en la población infantil.

    Su tratamiento es complejo y debe incluir medidas psicoeducativas, ambientales y farmacológicas. Desde hace aproximadamente un año contamos con la guanfacina de liberación retardada para su tratamiento, que permite tratar situaciones escasamente cubiertas con los estimulantes, tales como los niños con irritabilidad y tics, con un perfil significativo de moderada eficacia y una buena tolerabilidad y seguridad. Desde el punto de vista farmacológico, las medicaciones presentes en España abarcan dos grandes grupos: estimulantes –metilfenidato (MPH) y lisdexanfetamina (LDX)– y no estimulantes –atomoxetina (ATX) y agonistas α2-adrenérgicos de acción central como la clonidina y la guanfacina de liberación retardada (GXR)–, si bien la clonidina no tiene indicación "oficial" en el tratamiento del TDAH.

    TDAH_GRX

    La GXR es un agonista α2a-adrenérgico, muy selectivo, con escasa afinidad por otros receptores adrenérgicos, con propiedades diferenciadas de la clonidina. Este último, otro agonista α2-adrenérgico, de corta duración, se une a éstos y otros tipos de receptores, por lo que produce mayor sedación, siendo interesante en otros trastornos tales como, por ejemplo, los trastornos del espectro autista.

    La GXR se une de forma destacada a estos receptores α2A-adrenérgicos postsinápticos en la corteza prefrontal, una de las regiones consideradas "clave" en la fisiopatología del TDAH y parece promover la maduración de las neuronas, lo que sugiere un potencial efecto sobre la plasticidad y la mejora en el desarrollo del grosor de la corteza prefrontal, menoscabado evolutivamente, desde el punto de vista estadístico, en pacientes con TDAH. De hecho se ha comprobado una mejora en las medidas de atención y control inhibitorio, evaluado a través de diversos test en niños y adolescentes con TDAH y tics, tratados con GXR. La investigación mediante evaluaciones cognitivas sistematizadas para valorar la eficacia de la GXR sobre la atención y el funcionamiento ejecutivo es un área de máximo interés de cara al futuro inmediato.

    La GXR permite el control sintomático de los pacientes con TDAH a lo largo de todo el día con una dosis única, mejorando la adherencia terapéutica respecto a las tomas múltiples otros fármacos. Los comprimidos de GXR se han diseñado para una liberación prolongada de la guanfacina y su absorción a través del tracto gastrointestinal. Tiene una vida media de 17 horas y la mitad de la dosis de la GXR se elimina por la orina sin cambios. El metabolismo hepático de la guanfacina puede verse alterado por fármacos de uso poco habitual como el ketokonazol o la rifampicina. Por la acción depresora de la guanfacina, la GXR debe emplearse con precaución en pacientes que estén recibiendo otros tratamientos con acción depresora del SNC. Debe emplearse con precaución en pacientes que tomen tratamientos antihipertensivos.

    En el próximo post comentaremos las dosis comercializadas de GXR y hablaremos de su eficacia.

  • Actualización en el tratamiento farmacológico del TDAH (II). Guanfacina de liberación retardada (GRX). Eficacia

    GuanfacinaGuanfacina

    La Guanfacina de liberación retardada (GXR) se comercializa en comprimidos de 1, 2, 3 y 4mg. El tratamiento debe ser iniciado lentamente, vigilando la tolerabilidad y efectividad del mismo. Se recomienda evitar incrementos superiores a 1mg por semana, y ante la aparición de eventos adversos, es recomendable incrementar la dosis, si es necesario, más lentamente (cada dos-tres semanas). Los estudios con GXR se han realizado con dosis de hasta 8 mg. Los comprimidos pueden administrarse por la mañana o por la noche. El horario de la toma no parece asociarse a cambios drásticos en el beneficio clínico ni en la frecuencia de aparición de eventos adversos. El beneficio con la GXR se ha mostrado significativo a partir de la primera o segunda semana de tratamiento con la dosis efectiva. Por el sistema de liberación de la GXR, los comprimidos no deben masticarse o romperse para facilitar su deglución, ya que la exposición y liberación de la guanfacina puede incrementarse.

    GuanfacinaGuanfacina

    La eficacia de la GXR en monoterapia para el tratamiento del TDAH en niños y adolescentes se ha demostrado en numerosos ensayos clínicos, tanto en estudios a corto como a largo plazo. Cabe destacar que la eficacia es menor que en el caso de los estimulantes (metilfenidato –por ejemplo el rubifén©, medikinet© o concerta© o lisdexanfetamina -Elvanse©- ), siendo el tamaño de efecto dosis-dependiente, siendo la efectividad similar cuando se administra por la mañana o por la tarde-noche, aunque levemente mejor en el primer caso.

    La GXR se ha mostrado sensiblemente superior en la reducción sintomática sobre los dominios déficit de atención, hiperactividad/impulsividad a la ATX en algunos trabajos, no obstante, se necesitan más estudios comparativos, controlados, entre diferentes tratamientos no-estimulantes, para contrastar la eficacia de los mismos, pues cada paciente tiene su fármaco, y lo que vale para uno, no vale para todos. La GXR también se ha demostrado efectiva en la mejora sintomática de la conducta perturbadora de trastornos frecuentemente asociados al TDAH como el trastorno negativista desafiante y/o trastorno disocial. En la misma línea, la GXR ha mostrado una clara eficacia en el control de los tics, la irritabilidad y la ansiedad, tan frecuente hoy en día en nuestros pacientes.

    No es infrecuente la asociación de la GXR con los estimulantes para el manejo del TDAH que responde parcialmente a éstos o que está asociado con tics, síntomas oposicionistas, ansiedad o irritabilidad. La elevada frecuencia de la asociación de los trastornos de conducta y de trastorno de Tourette y/o tics motores crónicos en el TDAH, sitúa a la GXR como una alternativa eficaz para el tratamiento de estos casos en tratamiento combinado, cuyo efecto es sinérgico al poseer mecanismos de acción diferentes. La combinación ha mostrado en ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo una clara mejoría de los síntomas cardinales del TDAH en niños con una respuesta inadecuada a los estimulantes. Finalmente, debemos señalar el beneficio de la GXR en los pacientes con trastornos del espectro autista y síntomas de TDAH, irritabilidad o agresividad, e incluso leves mejorías en las conductas estereotipadas, aunque son necesarios estudios aleatorizados controlados con placebo para poder conocer exactamente la eficacia de este fármaco e monoterapia y en combinación con otros productos, y sobre qué síntomas, en este grupo de pacientes.

    En el próximo post hablaremos de la tolerancia y efectos secundarios de la GXR y obtendremos las conclusiones finales sobre este tema.


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