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Blog del Dr. Daniel Martín Fernández-Mayoralas. Neurología. Complejo Hospitalario Ruber Juan Bravo y Hospital Universitario Quirónsalud Madrid

  • Atomoxetina: tratamiento no estimulante en el trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH)

    Atomoxetina

    La atomoxetina es un fármaco no estimulante que actúa inhibiendo la recaptación en el terminal neuronal presináptico (esto es, el que emite el neurotransmisor) de noradrenalina, de tal forma que ésta queda en mayor cantidad y tiempo disponible para ejercer su efecto sobre el receptor situado en la neurona postsinática.

    Presenta una eficacia consistente frente a placebo en los ensayos clínicos. Las tasas de respuesta y remisión sintomática parecen ser ligeramente inferiores a las del tratamiento con estimulantes, pero tiene ciertas cualidades que la convierten en un fármaco interesante en niños con ansiedad y con tics y en aquellos pacientes que no responden adecuadamente a los estimulantes, entre otras indicaciones.

    Hasta un 40% de los pacientes que no responden de forma adecuada a los estimulantes, pueden responder a la atomoxetina.

    A diferencia de los estimulantes, el efecto de atomoxetina no es inmediato, y comienza a observarse a partir de la tercera o cuarta semana, alcanzando su máximo efecto a partir de las 8-12 semanas tras la introducción del mismo, por lo que es un producto que requiere paciencia para poder observar su beneficio de forma completa. Uno de los errores más frecuentes al utilizar la atomoxetina es la precipitación a la hora de considerarlo un fármaco poco útil por no darle una ventana de tiempo, un margen, adecuado para que ejerza su acción.

    La dosis recomendada al inicio ha de ser baja para hacer un incremento paulatino, de hecho las pautas de ascenso más lentas se asocian a una mejor tolerancia.

    Los efectos adversos más frecuentes son la pérdida de apetito (suele ser menor que en el caso de estimulantes), las molestias gastrointestinales y la somnolencia o cansancio, en cuyo caso puede emplearse por la noche, con una efectividad menor pero aceptable.

    La atomoxetina puede y suele aminorar los síntomas de ansiedad y posee un efecto protector sobre los tics, por lo que se trata de un fármaco interesante como primera opción en pacientes con TDAH y trastorno de ansiedad intenso, o en caso de tics, como el trastorno de Tourette, que ya hemos comentado en este blog (ver: https://www.quironsalud.es/blogs/es/neuropediatra/tics-trastorno-tourette-perspectiva-neuropediatra-primera-p).

    La monitorización del tratamiento, en la que debe incluirse el apartado de seguridad cardiovascular, ha de ser similar a la de los estimulantes, como el metilfenidato, que también hemos comentado recientemente en este blog (ver: https://www.quironsalud.es/blogs/es/neuropediatra/tratamiento-estimulantes-trastorno-deficit-atencion-h-2d6d4 ).

    Mientras las interacciones de los estimulantes con otros fármacos son raras (la más importante se observa con los rarísimamente empleados inhibidores de la monoaminooxi-dasa), este tratamiento puede interaccionar con algunos de ellos, auqnue lo suele hacer de forma muy leve, en particular con algunos antidepresivos y neurolépticos, lo que debe consultarse con el especialista en consulta.

    Los efectos secundarios de metilfenidato y su comparación con los de atomoxetina se exponen en la tabla siguiente:

    Atomoxetina_Metilfenidato

  • La lectura y sus beneficios sobre el neurodesarrollo

    La lectura es un acto cognitivo complejo. La escritura representa el habla, esto es, unidades fonológicas, proporcionando un medio para grabar palabras y proporcionar un mensaje al lector. Para leer, el individuo debe controlar con precisión la atención visual, transformar los símbolos en representaciones fonológicas, extraer el significado de las palabras, actualizar las representaciones mentales del texto, inhibir las asociaciones sin importancia y hacer inferencias apropiadas.

    La lectura y sus beneficios sobre el neurodesarrolloLa lectura y sus beneficios sobre el neurodesarrollo

    La lectura no es un aprendizaje adquirido de forma automática. Al contrario que el lenguaje, la lectura requiere la adaptación de varios circuitos cerebrales mediante una instrucción adecuada para que se desarrolle adecuadamente. El aprendizaje de la lectura no solo depende de la escuela, sino que tiene una estrecha relación con la genética, el contexto familiar y social, de hecho, la mayoría de las lenguas del mundo carecen de forma escrita. En los hogares, el uso obsesivo y abusivo de medios audiovisuales, evita que el niño pase tiempo suficiente dedicado a la lectura y el juego libre, tan relevantes para un correcto neurodesarrollo. Además, en las zonas con menor nivel socioeconómico, el consumo de pantallas e internet es aún mayor y la práctica de la lectura se realiza en menor medida, cuando cada vez es más evidente que el hábito lector ayuda a mitigar los efectos de la pobreza.

    La práctica de la lectura contribuye a un mejor desarrollo de diversas áreas cognitivas del cerebro, proporcionando un mejor vocabulario y una más extensa gramática y una mayor variedad de temas en las conversaciones. Por ello y otros factores, leer podría contribuir al adecuado desarrollo de las emociones (evitando hasta cierto punto los trastornos interiorizantes, como la depresión o la ansiedad) y además estimula el juego y la imaginación.

    Respecto a la imaginación, durante el proceso lector, se combina la actividad técnica de decodificar y comprender las palabras escritas, con la imaginativa. La imaginación parte de la comprensión del lector, que da vida a los signos escritos al conectar, trasportándose emocionalmente a la historia de un personaje donde se describen miradas, gestos, voces, tactos, etcétera, enriqueciendo así el conocimiento acerca de sí mismo y de los demás, sintiendo reacciones impregnadas de historia colectiva, individual, o irreal (como imaginarse viviendo en un tomate gigante).

    A grandes rasgos, desde el punto de vista neuro-anatómico, son muchas las estructuras del sistema nervioso involucradas en la lectura. Éstas funcionan de forma plástica y articulada: la corteza occipital izquierda, donde convergen las aferencias visuales de ambos hemisferios cerebrales, es la encargada del procesamiento visual. La información resultante se proyectaría a la encrucijada témporo-parieto-occipital izquierda, que participa en la integración de la información visual-verbal, con especial implicación del giro angular ipsilateral en la decodificación del lenguaje escrito ("centro de las imágenes visuales de las palabras"). El giro angular, o área 39 de Brodmann, se encuentra en la región antero-lateral del lóbulo parietal, cerca del borde superior del lóbulo temporal e inmediatamente posterior a la circunvolución supramarginal.

    Su importancia radica en transferir información visual al área de Wernicke, ubicada en la corteza temporal posterior, con el fin de dar significado a las palabras percibidas visualmente (acceso a la semántica). Es decir, leer e interpretar lo escrito. También participa en otros procesos relacionados con el lenguaje, el procesamiento numérico y la cognición espacial, la recuperación de la memoria, la atención y la teoría de la mente. La lesión de esta parte del cerebro puede producir síntomas del síndrome de Gerstmann: agnosia de los dedos (no saber que dedo es el pulgar o el índice, por ejemplo), alexia (incapacidad para leer), acalculia (incapacidad para usar operaciones aritméticas), agrafia (incapacidad para copiar) y confusión de izquierda a derecha.

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    El giro supramarginal es un área de asociación situada en el lóbulo parietal inferior, justo por encima de la cisura de Silvio y en estrecha vinculación con el giro angular y el área de Wernicke. Una de las funciones más conocidas del giro supramarginal es la de permitir, junto al giro angular, la lectoescritura. Para poder leer y escribir necesitamos ser capaces de realizar la integración de material visual y sonoro de tal manera que podamos asociar fonemas y grafemas, es decir los sonidos y las letras que los representan. Son ambos giros, el angular y el supramarginal, los que también permiten asociar representación visual y significado. El giro supramarginal, además, es un área de percepción y sobre todo, de reconocimiento, de estímulos táctiles y debido a sus conexiones con la corteza prefrontal dorsolateral es muy relevante para la actualización de la memoria de trabajo. Stephen K. Bailey et al descubrieron que la mayoría de las redes en estado de reposo contribuyen a la red de lectura, siendo muy importantes la atención y la función ejecutiva.

    lectura2lectura2

    Desde la corteza temporal posterior la información se emite al área de Broca a través del fascículo arqueado. El área de Broca está ubicada en la corteza frontal inferior izquierda, y es la responsable de la programación motora del habla.

    La memoria procedimental, un complejo aprendizaje sustentado en complejos circuitos en paralelo, es esencial en el aprendizaje de la lectura, afectando fundamentalmente a su automatización, y se ubica en los ganglios basales del cerebro, especialmente en el núcleo caudado y el putamen. Está bien establecido, en el mundo desarrollado, que los niños con lectura pobre tienen problemas emocionales y un riesgo importante de ansiedad y en menor grado, de depresión o distimia. Un estudio de mostró mejoría de ésta cuando se utilizaba una intervención que abarcaba las dificultades lectoras y las interiorizantes. A título personal, como refiere mi amigo el Doctor Ezpeleta: leer es uno de los placeres de la vida. Nos atreveríamos a decir que la lectura sosegada baja la tensión arterial, la frecuencia cardiaca y el cortisol plasmático, y por ende, disminuye la ansiedad.Aquellos niños a quienes sus padres les leen en voz alta de forma regular (por ejemplo, compartiendo tiempo de lectura en voz alta por las noches antes de dormir) aprenden a leer antes que sus coetáneos, mejoran su rendimiento en matemáticas, alcanzan una mayor riqueza de vocabulario y obtienen mejor éxito académico. Además, esta actividad compartida favorece el vínculo afectivo entre padres e hijos. Numerosas actividades realizadas en edad temprana, como juegos de palabras, lectura en voz alta o la posesión de libros infantiles, ayudan a la adquisición de un correcto aprendizaje de la lectura. En una sociedad en la que la tecnología adquiere un papel tan importante, utilizándose desde edades cada vez más precoces, ofrecer la alternativa de la lectura en voz alta será otra herramienta que ayude a la infancia a mejorar su rendimiento escolar, además de a crear un ambiente propicio para la expresión de las emociones.

    La literatura científica demuestra que la participación en programas de promoción de la lectura (aconsejando su práctica y aportando libros infantiles) mejora el hábito lector en la infancia. Sustenta que el consejo de la lectura en voz alta desde el nacimiento impartido desde atención primaria ayuda a mejorar el desarrollo emocional. Defiende que ofrece beneficios a las interacciones entre padres e hijos y que las intervenciones que aumentan el tiempo que los padres pasan con sus hijos leyendo consiguen de éstos mejores logros académicos. Por ejemplo, el estudio con análisis multivariante de Garach-Gómez y colaboradores, que trató de evaluar el resultado de una intervención mediante un programa de promoción de la lectura, en una zona de exclusión social, desde las consultas de atención primaria, proporcionando libros a las familias e incluyendo éstos en sus preferencias de juego, encontró un mejor posicionamiento de la lectura con respecto a otras alternativas de ocio en los niños del grupo del programa con respecto al control (18,8% de posicionamiento en último lugar vs. 33,9%; p = 0,003). Sin duda, un reto muy difícil que tenemos que ir mejorando en años venideros.


  • Tratamiento farmacológico del trastorno por déficit de atención/hiperactividad: lisdexanfetamina (I)

    Trastorno por déficit de atención e hiperactividadDurante posts previos hemos hablado largo y tendido del metilfenidato como un tratamiento farmacológico óptimo, cuando se usa adecuadamente, para el trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH), una de las alteraciones del neurodesarrollo más frecuentes en la población infantojuvenil. Ya hemos comentado que se trata de un trastorno heterogéneo, en cuanto a sus síntomas y causas, neurobiológico y con un claro componente genético. Es importante diagnosticarlo adecuadamente para evitar el sobrediagnóstico, pero también que no se diagnostique cuando está presente. Para ello es imprescindible hacer bien la historia clínica y pedir las pruebas neuropsicológicas, médicas, o de otro tipo, que se consideren oportunas por parte del especialista. El tratamiento del TDAH debe ser multimodal (esto es, utilizar según el paciente y de forma individualizada medidas preventivas y/o psicosociales y/o pedagógicas y/o farmacológicas, aunque no siempre es imprescindible usar todas ellas). Del mismo modo, el tratamiento variará según factores como la gravedad de los síntomas y la disfunción que generan. Con frecuencia un TDAH leve puede tratarse sin recurrir al tratamiento farmacológico (respecto al cual hay mucha "mitología social", ni es tan bueno ni es tan malo, como casi todo en la vida).

    También es muy importante evaluar la comorbilidad del paciente (esto es, los trastornos asociados que pueda presentar): ansiedad, trastorno oposicionista-desafiante, epilepsia, discapacidad (o al revés, superdotación), trastornos del aprendizaje (en algunos pacientes el tratamiento pedagógico, por ejemplo, en relación con la capacidad lectora si esta es baja, o en la mejora de habilidades no verbales en otros pacientes, puede ser esencial), entre otros muchos padecimientos de mayor o menor gravedad.

    Los factores ambientales, familiares y psicosociales son de especial relevancia y es importante que el contexto (hogar, colegio, etcétera) sea el adecuado.

    Desde el punto de vista farmacológico, las medicaciones presentes en España abarcan dos grandes grupos: estimulantes –metilfenidato y lisdexanfetamina (LDX) – y no estimulantes –atomoxetina y agonistas α2-adrenérgicos (fármacos antihipertensivos) de acción central como la guanfacina de liberación retardada (GXR). En los últimos años, las principales novedades respecto al tratamiento farmacológico son la aparición de la LDX y la GXR.

    Las anfetaminas son aminas simpaticomiméticas, con acción estimulante del sistema nervioso central. El metilfenidato es también un estimulante, y aunque sus efectos secundarios son similares a la LDX, NO es una anfetamina. Antes de proseguir debemos aclarar que no es lo mismo el uso de una sustancia para su USO terapéutico, que el ABUSO de una sustancia. Que una sustancia tenga poder adictivo usando vías alternativas como la intravenosa, no significa que lo tenga cuando las usamos como una medicina. De hecho, el principal problema que padecemos con el tratamiento con estimulantes (sea metilfenidato o LDX) NO es la adicción, sino lo contrario, la adherencia terapéutica, que el paciente sea constante en el tratamiento.

    Lisdexanfetamina

    La LDX se aprobó en Estados Unidos para el tratamiento del TDAH en niños y adolescentes de 6 a 18 años en 2007 y un año después en adultos hasta 55 años (de momento esta última indicación no está "autorizada" en España). Por lo tanto, la aprobación de la LDX en Estados Unidos hace diez años, siete en Canadá y seis en Brasil facilita que sea un fármaco sobre el cual existe bastante experiencia mundial (¡10 años!). Sin embargo, no fue hasta diciembre de 2012 cuando la LDX recibió la aprobación de la Agencia Europea del Medicamento para su comercialización en España y otros países con el nombre de Elvanse®, lo cual se produjo en mayo de 2014 para el tratamiento del TDAH en niños y adolescentes.

    En el próximo capítulo del blog analizaremos a fondo la LDX, hasta entonces, un saludo.

  • Actualización en el tratamiento farmacológico del TDAH (I). Guanfacina de liberación retardada (GRX). Introducción.

    TDAH_GRX

    El trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH) es uno de los trastornos del neurodesarrollo más frecuentes en la población infantil.

    Su tratamiento es complejo y debe incluir medidas psicoeducativas, ambientales y farmacológicas. Desde hace aproximadamente un año contamos con la guanfacina de liberación retardada para su tratamiento, que permite tratar situaciones escasamente cubiertas con los estimulantes, tales como los niños con irritabilidad y tics, con un perfil significativo de moderada eficacia y una buena tolerabilidad y seguridad. Desde el punto de vista farmacológico, las medicaciones presentes en España abarcan dos grandes grupos: estimulantes –metilfenidato (MPH) y lisdexanfetamina (LDX)– y no estimulantes –atomoxetina (ATX) y agonistas α2-adrenérgicos de acción central como la clonidina y la guanfacina de liberación retardada (GXR)–, si bien la clonidina no tiene indicación "oficial" en el tratamiento del TDAH.

    TDAH_GRX

    La GXR es un agonista α2a-adrenérgico, muy selectivo, con escasa afinidad por otros receptores adrenérgicos, con propiedades diferenciadas de la clonidina. Este último, otro agonista α2-adrenérgico, de corta duración, se une a éstos y otros tipos de receptores, por lo que produce mayor sedación, siendo interesante en otros trastornos tales como, por ejemplo, los trastornos del espectro autista.

    La GXR se une de forma destacada a estos receptores α2A-adrenérgicos postsinápticos en la corteza prefrontal, una de las regiones consideradas "clave" en la fisiopatología del TDAH y parece promover la maduración de las neuronas, lo que sugiere un potencial efecto sobre la plasticidad y la mejora en el desarrollo del grosor de la corteza prefrontal, menoscabado evolutivamente, desde el punto de vista estadístico, en pacientes con TDAH. De hecho se ha comprobado una mejora en las medidas de atención y control inhibitorio, evaluado a través de diversos test en niños y adolescentes con TDAH y tics, tratados con GXR. La investigación mediante evaluaciones cognitivas sistematizadas para valorar la eficacia de la GXR sobre la atención y el funcionamiento ejecutivo es un área de máximo interés de cara al futuro inmediato.

    La GXR permite el control sintomático de los pacientes con TDAH a lo largo de todo el día con una dosis única, mejorando la adherencia terapéutica respecto a las tomas múltiples otros fármacos. Los comprimidos de GXR se han diseñado para una liberación prolongada de la guanfacina y su absorción a través del tracto gastrointestinal. Tiene una vida media de 17 horas y la mitad de la dosis de la GXR se elimina por la orina sin cambios. El metabolismo hepático de la guanfacina puede verse alterado por fármacos de uso poco habitual como el ketokonazol o la rifampicina. Por la acción depresora de la guanfacina, la GXR debe emplearse con precaución en pacientes que estén recibiendo otros tratamientos con acción depresora del SNC. Debe emplearse con precaución en pacientes que tomen tratamientos antihipertensivos.

    En el próximo post comentaremos las dosis comercializadas de GXR y hablaremos de su eficacia.

  • Actualización en el tratamiento farmacológico del TDAH (II). Guanfacina de liberación retardada (GRX). Eficacia

    GuanfacinaGuanfacina

    La Guanfacina de liberación retardada (GXR) se comercializa en comprimidos de 1, 2, 3 y 4mg. El tratamiento debe ser iniciado lentamente, vigilando la tolerabilidad y efectividad del mismo. Se recomienda evitar incrementos superiores a 1mg por semana, y ante la aparición de eventos adversos, es recomendable incrementar la dosis, si es necesario, más lentamente (cada dos-tres semanas). Los estudios con GXR se han realizado con dosis de hasta 8 mg. Los comprimidos pueden administrarse por la mañana o por la noche. El horario de la toma no parece asociarse a cambios drásticos en el beneficio clínico ni en la frecuencia de aparición de eventos adversos. El beneficio con la GXR se ha mostrado significativo a partir de la primera o segunda semana de tratamiento con la dosis efectiva. Por el sistema de liberación de la GXR, los comprimidos no deben masticarse o romperse para facilitar su deglución, ya que la exposición y liberación de la guanfacina puede incrementarse.

    GuanfacinaGuanfacina

    La eficacia de la GXR en monoterapia para el tratamiento del TDAH en niños y adolescentes se ha demostrado en numerosos ensayos clínicos, tanto en estudios a corto como a largo plazo. Cabe destacar que la eficacia es menor que en el caso de los estimulantes (metilfenidato –por ejemplo el rubifén©, medikinet© o concerta© o lisdexanfetamina -Elvanse©- ), siendo el tamaño de efecto dosis-dependiente, siendo la efectividad similar cuando se administra por la mañana o por la tarde-noche, aunque levemente mejor en el primer caso.

    La GXR se ha mostrado sensiblemente superior en la reducción sintomática sobre los dominios déficit de atención, hiperactividad/impulsividad a la ATX en algunos trabajos, no obstante, se necesitan más estudios comparativos, controlados, entre diferentes tratamientos no-estimulantes, para contrastar la eficacia de los mismos, pues cada paciente tiene su fármaco, y lo que vale para uno, no vale para todos. La GXR también se ha demostrado efectiva en la mejora sintomática de la conducta perturbadora de trastornos frecuentemente asociados al TDAH como el trastorno negativista desafiante y/o trastorno disocial. En la misma línea, la GXR ha mostrado una clara eficacia en el control de los tics, la irritabilidad y la ansiedad, tan frecuente hoy en día en nuestros pacientes.

    No es infrecuente la asociación de la GXR con los estimulantes para el manejo del TDAH que responde parcialmente a éstos o que está asociado con tics, síntomas oposicionistas, ansiedad o irritabilidad. La elevada frecuencia de la asociación de los trastornos de conducta y de trastorno de Tourette y/o tics motores crónicos en el TDAH, sitúa a la GXR como una alternativa eficaz para el tratamiento de estos casos en tratamiento combinado, cuyo efecto es sinérgico al poseer mecanismos de acción diferentes. La combinación ha mostrado en ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo una clara mejoría de los síntomas cardinales del TDAH en niños con una respuesta inadecuada a los estimulantes. Finalmente, debemos señalar el beneficio de la GXR en los pacientes con trastornos del espectro autista y síntomas de TDAH, irritabilidad o agresividad, e incluso leves mejorías en las conductas estereotipadas, aunque son necesarios estudios aleatorizados controlados con placebo para poder conocer exactamente la eficacia de este fármaco e monoterapia y en combinación con otros productos, y sobre qué síntomas, en este grupo de pacientes.

    En el próximo post hablaremos de la tolerancia y efectos secundarios de la GXR y obtendremos las conclusiones finales sobre este tema.


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