La epilepsia causada por errores congénitos en el metabolismo (IEM) es rara. Además de epilepsia, rara como fenómeno aislado, suelen hallarse comorbilidades como el rersao del desarrollo, la discapacidad intelectual, problemas neuropsiquiátricos (TDAH, TEA, etc) y, sobre todo, como síntoma guía: regresión del desarrollo. Estos trastornos, a menudo ocurren debido a una deficiencia hereditaria de una enzima o un cofactor que afecta vías metabólicas y bioquímicas específicas. Debido a que algunos IEM responden a terapias específicas, el diagnóstico temprano es crítico. Aunque los IEM puede presentarse a lo largo de la vida, hay varios que se presentan ya en el período neonatal / lactancia y que involucran deficiencias de vitaminas o cofactores que son susceptibles de tratamiento.

Piridoxina

La epilepsia dependiente de piridoxina (PDE) es una epilepsia autosómica recesiva rara causada por mutaciones en el gen antiquitina. Se presume que este IEM afecta la neurotransmisión inhibitoria de GABA y así aumenta la excitabilidad en el SNC. La presentación es el período del recién nacido, hasta los 3 años, el diagnóstico se sospecha basado en la provocación con piridoxina con electroencefalograma (EEG) monitorizado y confirmado con pruebas genéticas y tratamiento mediante la suplementación con piridoxina. Las deficiencias del neurodesarrollo a largo plazo son variables y no están directamente asociadas con el control de las convulsiones. Las mutaciones en el gen de la piridoxina 5’-fosfato oxidasa (PNPO) conducen a niveles bajos de piridoxal 5’-fosfato (PLP), y su presentación difiere de la PDE, con nacimiento prematuro y crisis epilépticas (pueden ocurrir en el útero), hipoglucemia, acidosis láctica y encefalopatía. El tratamiento es con PLP, la forma activada de piridoxina.

Biotina

Las mutaciones en el gen BTD dan como resultado una deficiencia de biotinidasa, que está involucrada en el reciclaje de la biotina, una enzima necesaria para el metabolismo de la carboxilasa dependiente de biotina. El fenotipo en la deficiencia de biotina incluye crisis epilépticas, retraso marcado en el desarrollo, discapacidad, ataxia, erupción cutánea, alopecia, discapacidad auditiva y visual, e infecciones fúngicas. La deficiencia de biotina se identifica como parte de las pruebas de detección del recién nacido y el tratamiento es con terapia de reemplazo oral de biotina.

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Ácido folínico

Mutaciones del gen FOLR1 que codifica el receptor alfa de folato, un transportador de folato, están asociados con convulsiones sensibles al ácido folínico (FARS) causadas por la interrupción de transporte de folato al SNC. El tratamiento es con ácido folínico pero hay vínculos reportados a PDE, lo que sugiere que el resultado puede mejorar tanto con suplementos de piridoxina como de ácido folínico. La presentación es en la primera infancia con convulsiones, retraso psicomotor e hipotonía.

Glicina

Las mutaciones en genes que codifican el sistema enzimático de escisión de glicina, incluido GLDC y AMT, se asocian con hiperglicinemia no cetósica (NKH), que es una enfermedad autosómica recesiva del metabolismo de la glicina. Estas mutaciones provocan acumulación de glicina en el cuerpo con aumentos cuantificables en plasma y líquido cefalorraquídeo (LCR). La presentación clásica, de extrema gravedad, ocurre en el período neonatal con encefalopatía, hipotonía y mioclonías. El patrón de EEG de salvas / supresión indica una gravedad extrema y la epilepsia fármacorresistente con discapacidad intelectual grave y a veces la defunción, es la norma. La intervención es de apoyo dirigido a disminuir los niveles de glicina con benzoato de sodio, pero, en el NKH de inicio neonatal, el pronóstico en cuanto al desarrollo psicomotor sigue siendo muy malo. Las variantes de inicio tardío se consideran formas atenuadas de NKH con un fenotipo menos grave y responden mejor a la terapia con benzoato de sodio y dextrometorfano (antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato).

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Glutamato

Mutaciones en el gen SLC2A1 que codifica el transportador de glucosa cerebral (GLUT1) conducen al síndrome de la deficiencia de Glut-1, que puede ser por herencia autosómica dominante o por haploinsuficiencia esporádica. El síndrome de deficiencia de GLUT1 se presenta clásicamente con inicio infantil de convulsiones farmacorresistentes, retraso en el desarrollo, microcefalia adquirida, tono y movimientos anormales. Sin embargo, existe un amplio espectro clínico que incluye retraso en el desarrollo, epilepsia, discinesias paroxísticas inducidas por el ejercicio, y deterioro cognitivo. Las convulsiones motoras focales se observan en la infancia y, más tarde, predominan las crisis generalizadas, incluida la epilepsia con ausencias de inicio temprano y la epilepsia mioclónico-astática. Las crisis pueden aumentar antes de las comidas o con el ayuno. Los niveles de glucosa son bajos en LCR (con niveles de glucosa en sangre realizados inmediatamente antes de la punción normales)aunque a veces pueden ser normales en algunos pacientes con deficiencia de GLUT1, por lo que las pruebas genéticas para mutaciones en el gen SLC2A1 son críticas. La dieta cetogénica es una terapia eficaz o la dieta Atkins modificada en casos más leves. Deben evitarse el fenobarbital y el diazepam.

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UNA PERSPECTIVA TERAPÉUTICA.

Las pruebas genéticas se realizan de forma cada vez más rutinaria y precoz en el curso de la epilepsia, por lo que las terapias se van guiando, dentro de lo posible, por estos resultados. Por ejemplo, mutaciones de ganancia de función de los receptores GABA-A que resultan en un tono inhibitorio suprimido pueden no responder bien al tratamiento con un fármaco agonista del receptor GABA que exacerbará la frecuencia de las crisis. El uso de bloqueadores de los canales de sodio tradicionales empeora las crisis del síndrome de Dravet. Otros factores genéticos pueden influir en la respuesta a los fármacos, pero extendería mucho el presente texto. La inmunomodulación se puede usar en epilepsias autoinmunes pero también en epilepsias genéticas. Por ejemplo: síndromes de punta onda durante el sueño (específicamente se ha obtenido respuesta en casos con mutación de GRIN2A). El cannabidiol o, el modulador de la vía de la rapamicina, Everolimus parecen prometedores en casos de Esclerosis Tuberosa (vía mTOR). Se puede considerar la terapia dietética con dieta cetogénica para epilepsias genéticas según el defecto genético subyacente y el síndrome de epilepsia. Un trastorno específico que responde a la dieta cetogénica es el síndrome de deficiencia de GLUT1. Actualmente hay numerosas líneas de investigación sobre las terapias dirigidas a mecanismos genéticos, lo que se denomina terapia génica, pero aún está en proceso preclínico.

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El conocimiento de los mecanismos genéticos de la epilepsia ha evolucionado velozmente, especialmente en el último lustro. El abaratamiento de los test genéticos realmente útiles para el diagnóstico causal de las epilepsias, y su clara utilidad e importante rendimiento, está suponiendo una evolución exponencial en la detección de las causas subyacentes a muchos tipos de epilepsia y por ende, una mejoría en el tratamiento de las mismas a corto plazo.

Epilepsia y genética

Cada vez hay pacientes con un diagnóstico genético preciso de su epilepsia. La capacidad para identificar una causa genética, de hecho, es tan extraordinaria, que ha superado en ocasiones la capacidad para dirigir un tratamiento específico, pero poco a poco la lista de trastornos que recibirán una terapéutica específica continuará creciendo gracias a la precisión del diagnóstico.

Muchos padres preguntan en consulta: ¿Y de qué sirve saber la causa exacta por la que mi hijo convulsiona’ ¿Se puede hacer algo? La respuesta es que "tal vez" y que es tal vez se irá acercando en los años venideros al "sí".

¿Por qué "tal vez"? Porque a pesar de la explosión del descubrimiento de un gran número de genes asociados con la epilepsia, buena parte de ellas permanece sin resolver (incluidas muchas de las epilepsias más frecuentes, en parte, porque suelen ser más benignas y menos propensas a recibir fondos de investigación). Sin embargo, la investigación del papel de los factores multifactoriales o poligenéticos y la epigenética, así como una mayor comprensión de la variedad de manifestaciones clínicas y el papel de los genes de la epilepsia, a medida que vayamos conociendo más y más, resultará en una medicina de precisión, donde el diagnóstico genético se puede utilizar para elegir el tratamiento más adecuado, o, quien sabe, curar la epilepsia del paciente investigado.

El uso clínico de las pruebas genéticas puede llevar a los pacientes y sus familias al final de una «odisea diagnóstica» mediante la identificación de un diagnóstico preciso, a veces con el potencial de una terapia dirigida o racional para las crisis y las enfermedades asociadas conocidas.

No podemos obviar que YA podemos realizar un tratamiento relativamente específico cuando detectamos una mutación causal en una epilepsia. Algunos ejemplos: Evitar determinados fármacos en determinadas mutaciones genéticas. Usar la dieta cetógena como una opción primaria en ciertas causas de epilepsia. Evitar o, al revés, promover un fármaco según el hallazgo, como es el caso de la carbamazepina o la fenitoína, según el hallazgo encontrado. Usar sustancias poco habituales en el manejo estándar de los síndromes epilépticos como el Inositol, la Piridoxina, el Piridoxal-5-fosfato, la retigabina, la quinidina, la memantina, el everólimus o la uridina, cuando el descubrimiento del gen implicado en la epilepsia nos "dicta" el uso de tales tratamientos infrecuentes.

Solo por esto, aunque actualmente, el conocimiento de la causa exacta de un síndrome epiléptico, no garantice de cura, o incluso, una mejoría (¿Acaso alguna prueba diagnóstica "clásica" garantiza tal cosa?), merece la pena saber a qué se debe exactamente la epilepsia que padece nuestro hijo, porque, quien sabe, quizás esté en el grupo del tratamiento dirigido, o pueda estarlo dentro de muy poco tiempo. SI no se mira, no se sabe, si no se sabe, perdemos una oportunidad.

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