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Blog del Dr. Daniel Martín Fernández-Mayoralas. Neurología. Complejo Hospitalario Ruber Juan Bravo y Hospital Universitario Quirónsalud Madrid

  • RECEPTORES METABOTRÓPICOS Y OTROS TIPOS DE EPILEPSIAS GENÉTICAS (II).

    RECEPTORES DE ÁCIDO GAMMA-AMINOBUTÍRICO.

    Los receptores GABA son un objetivo farmacológico considerado como importante en la epilepsia. Hay varios genes que codifican las subunidades del receptor GABA con mutaciones ligadas a la epilepsia. Como en otros recetores, se han identificado mutaciones de gravedad muy variable en cualquiera de los receptores GABRA1-3. Desde pacientes con crisis de ausencia y febriles, hasta pacientes con encefalopatía epiléptica.

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    Receptor GABA


    RECEPTORES NICOTÍNICOS DE ACETILCOLINA.

    Estos receptores se distribuyen ampliamente en el cerebro y modulan la respuesta neuronal a muchos sistemas de neurotransmisores. Como curiosidad, el primer descubrimiento de una mutación causante directa de epilepsia, en 1995, fue la del gen de la subunidad CHRNA4 del receptor nicotínico de acetilcolina, asociado con la epilepsia hipermotora, relacionada con el sueño, autosómica dominante. Variantes de la subunidad CHRNA2 son conocidos por contribuir a las causas de la epilepsia infantil familiar benigna.

    RECEPTORES DE GLUTAMATO.

    Los receptores de glutamato son una familia de canales iónicos activados por ligandos y receptores metabotrópicos y median la mayor parte de la neurotransmisión excitadora en el SNC. El receptor de N-metil-D-aspartato (NMDAR) es un canal iónico que conduce un lento pero larga corriente de calcio hacia adentro en 2 eventos sinápticos simultáneos: postsinápticos despolarización de la membrana y unión del glutamato. Los genes que codifican las subunidades de NMDAR implicadas en epilepsia incluyen GRIN1, GRIN2A y GRIN2B. Como ejemplos, las mutaciones en GRIN1 un retraso profundo del desarrollo, discapacidad intelectual grave y epilepsia fármacorresistente. Se han detectado mutaciones en GRIN2A que codifican la subunidad GluN2A en pacientes que muestran retraso en el desarrollo y diversos tipos de crisis13.

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    Receptor NMDA

    SYNGAP1 y STXBP1

    Mutaciones en genes que codifican proteínas críticas para la formación y el mantenimiento de la sinapsis y la función están emergiendo como una causa importante de epilepsia. Las proteínas codificadas por tales genes se encuentran tanto en el espacio presináptico como en el postsináptico. SYNGAP1 (postsináptico) y STXBP1 (presináptico) son dos genes bien establecidos en la epilepsia que codifican proteínas sinápticas. Curiosamente, el tipo de crisis más común en individuos con mutaciones SYNGAP1 son ausencias mioclónicas, a veces sutiles y breves, que se puede inducir masticando14. La mayoría de las mutaciones de STXBP1 producen síndromes epilépticos muy graves de debut precoz (menos de un año de vida)15.

    mTORopatías

    La vía mTOR es una importantísima vía reguladora del crecimiento, migración, proliferación y metabolismo celular. La más importante es la relacionada con la esclerosis tuberosa (genes TSC1 / TSC2), que ameritaría capítulo aparte.

    Algunos genes asociados a la vía mTOR se han asociado a epilepsia debida a displasia cortical focal, pero se deben a mutaciones somáticas. Se denomina mutación somática, en genética, a aquella mutación que afecta a las células somáticas del individuo. Como consecuencia aparecen individuos mosaico que poseen dos líneas celulares diferentes con distinto genotipo. Una vez que una célula sufre una mutación, todas las células que derivan de ella por divisiones mitóticas heredarán la mutación. Las mutaciones que afectan solamente a las células de la línea somática no se transmiten a la siguiente generación. Estos genes incluyen a DEPDC5, NPRL2/NPRL3, activando la vía mTOR y conformando localmente un heterogéneo grupo de células gliales y neuronales malformadas de alto potencial epileptógeno.

    Genética en la epilepsia_4Genética en la epilepsia_4

    Vías involucradas en el crecimiento celular, supervivencia celular, formación de vasos sanguíneos y migración celular. mTOR es la vía central.

  • CANALES DE IONES Y EPILEPSIA. EPILEPSIAS GENÉTICAS (I).

    En ausencia de una causa adquirida, la presencia de crisis epilépticas recurrentes espontáneas o epilepsia de causa desconocida suscita una fuerte sospecha de una anomalía genética subyacente. Se ha propuesto que las causas genéticas explican para al menos el 30% de las epilepsias1. Las mutaciones genéticas con un fenotipo primario de epilepsia incluyen aquellas que involucran iones canales, proteínas sinápticas y de señalización, y otras moléculas. Con una rápida evolución sofisticación en las pruebas genéticas y una mayor disponibilidad, la lista de anomalías genéticas con un fenotipo de epilepsia primaria está creciendo.

    EpilepsiaEpilepsiaCANALES DE IONES

    Canales de sodio.

    La mayoría de las epilepsias genéticas están asociadas con mutaciones en genes que codifican subunidades de Canales iónicos activados por voltaje, particularmente en canales de sodio activados por voltaje, fundamentales para el inicio y la propagación de los potenciales de acción y su localización es crucial para una función neuronal óptima2. Por ejemplo, las mutaciones en el gen SCN1A que codifica la subunidad a Nav1.1 pueden producir un síndrome de Dravet (el 80% de éstos), que cursa con epilepsia, a menudo grave y discapacidad cognitiva. Mutaciones en otros genes del sodio (SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, etcétera) producen síndromes epilépticos de diversa índole. Curiosamente, las crisis epilépticas en pacientes con algunos tipos de mutaciones en el gen SCN2A, a menudo desaparecen a los 18-24 meses de edad3.


    Canales de potasio.

    El deterioro de las funciones repolarizantes de los canales de potasio puede conducir a una descarga neuronal hiperexcitable y sincrónica. Se han identificado mutaciones de los genes de los canales de potasio en la epilepsia, que incluyen KCNA2, KCNB1 y muchos otros. Por ejemplo, las variantes del gen KCNA2 que codifican Kv1.2 pueden causar encefalopatía epiléptica con ataxia y temblores4. La gravedad de los síndromes epilépticos es extremadamente variables. Las mutaciones en los canales Kv7.2 codificados por KCNQ2 se pueden asociar con convulsiones neonatales familiares o con encefalopatías epilépticas graves, según la mutación que albergue. Otros genes parecen menos variables a su afectación, como el síndrome de Temple Baraitser, por mutaciones en KCNH15,6.

    Otros canales.

    Otros canales importantes son los canales del cloro. Ciertas variantes de CLCN2 se asocian con mutaciones de SCN1A en pacientes con síndrome de Dravet y encefalopatía epiléptica infantil temprana, lo que sugiere un posible papel de CLCN2 como modificador de genes7. El cotransportador de cloruro de potasio (SLC12A5), puede producir una encefalopatía epiléptica de la primera infancia con convulsiones migratorias focales o incluso una epilepsia generalizada idiopática en mutaciones de SLC12A58. Los canales de calcio dependientes de voltaje conducen una corriente de calcio hacia el interior de la célula y contribuyen a una mayor excitabilidad neuronal. Variantes del gen CACNA1A pueden conducir a una función alterada de Cav2.1 que se asocie con una epilepsia con ausencias leve hasta una encefalopatía devastadora con accidentes cerebrovasculares isquémicos en la lactancia9.

    En el otro capítulo nos proponemos hablar de los receptores metabotrópicos (que modulan la respuesta neuronal a muchos sistemas de neurotransmisores y no son canales iónicos "directos" como los receptores de ácido gamma-aminobutírico, los receptores nicotínicos de acetilcolina o los de glutamato, así como de genes que codifican proteínas sinápticas, encargadas de formar y mantener la sinapsis adecuadamente como SYNGAP1 o STXBP1.

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