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The New England Journal of Medicine’ publica hoy el estudio ‘KEYNOTE-355

Dr. Javier Cortés: “Por primera vez un estudio demuestra que la inmunoterapia mejora la supervivencia global en el cáncer de mama más agresivo”

Dr. Javier Cortés: "Por primera vez un estudio demuestra que la inmunoterapia mejora la supervivencia global en el cáncer de mama más agresivo"


  • El estudio ‘KEYNOTE-355’ es el primero que demuestra que la adición de un tipo de inmunoterapia, pembrolizumab, a la quimioterapia de primera línea mejora un 27% la supervivencia global en pacientes con cáncer de mama triple negativo avanzado con expresión de PD-L1
  • Este resultado es el avance terapéutico más importante en el campo de la inmu- noterapia en pacientes con cáncer de mama triple negativo avanzado
  • El 15% de todos los tumores de mama diagnosticados son triple negativo, el subtipo más agresivo y de peor pronóstico.
  • El 40% de las pacientes con cáncer de mama triple negativo expresan el biomar- cador PD-L1, siendo estas las únicas que se benefician de la combinación de quimioterapia y pembrolizumab

Investigadores del International Breast Cancer Center (IBCC) en Centro Médico Teknon lideran el estudio internacional KEYNOTE-355 que se publica hoy en la revista científica The New England Journal of Medicine (NEJM). En este estudio han demostrado, por primera vez, que la adición de un tipo de inmunoterapia, pembrolizumab, a la quimioterapia de primera línea mejora un 27% la supervivencia global de las pacientes con cáncer de mama triple negativo avanzado con expresión de PD-L1, posicionándose como un nuevo tratamiento estándar en esta población de pacientes. Se trata del avance terapéutico más importante de los últimos diez años en el cáncer de mama triple negativo avanzado dentro del campo de la inmunoterapia.

dr javier cortes y dr jose manuel perezdr javier cortes y dr jose manuel perezEl estudio KEYNOTE-355, que hoy publica NEJM, ha sido liderado por los Dres. Javier Cortés, director del IBCC, y José Manuel Pérez García, director adjunto del IBCC, con otros destacados investigadores en el cáncer de mama de ámbito internacional. Los primeros resultados de este estudio se presentaron en el congreso de la American Society of Clinical Oncology de 2020 (ASCO 2020) y fueron tan relevantes que, en noviembre de 2020, la agencia reguladora Food and Drug Administration (FDA) aprobó en Estados Unidos el tratamiento con pembrolizumab en combinación con quimioterapia de primera línea para pacientes con cáncer de mama triple negativo avanzado con expresión de PD-L1. Posteriormente, en el congreso de la European Society for Medical Oncology (ESMO Congress 2021) se presentaron datos más maduros de supervivencia global, que llevaron a la aprobación en la misma indicación por parte de la European Medicines Agency (EMA) en octubre del 2021.

El Dr. Javier Cortés, primer autor del trabajo, destaca lo siguiente: "Hasta ahora, no habíamos logrado mejorar la supervivencia global en el cáncer de mama triple negativo avanzado con un tratamiento basado en inmunoterapia, como hemos hecho con pembrolizumab. Lo sabíamos de otras patologías como melanoma y cáncer de pulmón, pero nunca lo habíamos podido demostrar en este subtipo de cáncer de mama. Se trata de una noticia muy relevante porque el cáncer de mama triple negativo es actualmente el de peor pronóstico y uno de los subtipos en el que los oncólogos estamos más interesados en encontrar nuevas terapias que mejoren la supervivencia y la calidad de vida de nuestras pacientes".

El cáncer de mama triple negativo representa alrededor del 15% de todos los tumores mamarios que se diagnostican y es un subtipo tumoral muy agresivo; se caracteriza por la falta de expresión de los receptores de estrógeno y progesterona, así como por la ausencia de sobreexpresión del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), lo que hace que los tratamientos hormonales y las terapias dirigidas contra el HER2, que tan buenos resultados han dado en otros subtipos tumorales, sean inefectivas. Su agresividad biológica, y la falta de tratamientos, lo convierten en el tumor de mama con peor supervivencia global cuando la paciente se encuentra en fase de enfermedad avanzada.

Pembrolizumab es un tipo de inmunoterapia (un inhibidor del punto de control inmunitario) consistente en un anticuerpo monoclonal dirigido contra PD-1, una proteína que se halla en la superficie de los linfocitos. "PD-L1 es el ligando de PD-1 y es un biomarcador que indica que las defensas están frenadas. Pembrolizumab se encarga de quitar ese freno y hace posible que las defensas sean capaces de actuar frente al tumor. Para conocer los niveles de PD-L1 se realiza una biopsia o se analiza el tejido del tumor primario y en siete días se tiene el resultado. Si el freno no está puesto, se recurre a otras estrategias terapéuticas y, si está puesto, se añade inmunoterapia al tratamiento de quimioterapia", explica el Dr. Javier Cortés.


Resultados del estudio KEYNOTE-355

El estudio KEYNOTE-355, de fase III, randomizado y doble ciego, se ha llevado a cabo en 209 centros de 29 países y se han incluido un total de 847 pacientes con cáncer de mama triple negativo avanzado independientemente de si expresaban o no el biomarcador PD-L1. Estas pacientes no habían recibido ningún tratamiento previo para la enfermedad metastásica. Las pacientes fueron randomizadas (2:1) a recibir tratamiento con quimioterapia (paclitaxel, nab-paclitaxel o carboplatino + gemcitabina) y pembrolizumab o quimioterapia más un placebo, de modo que 566 pacientes recibieron quimioterapia y pembrolizumab y 281, quimioterapia más un placebo. Los dos objetivos primarios del estudio fueron la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global en pacientes con diferente expresión de PD-L1 y en la población por intención de tratar.

En diciembre de 2020, tras un seguimiento de 25,9 meses, se publicaron en la revista científica The Lancet los primeros resultados, de la SLP, de este estudio. Actualmente, y tras un seguimiento de 44,1 meses, el estudio KEYNOTE-355 también ha demostrado que añadir pembrolizumab al tratamiento de quimioterapia aumenta de manera estadísticamente significativa en casi 7 meses la supervivencia global en pacientes con cáncer de mama triple negativo avanzado con expresión de PD- L1. La mediana de supervivencia global de las pacientes que recibieron quimioterapia y pembrolizumab fue de 23 meses y de 16,1 meses en el grupo que recibió quimioterapia más un placebo.

Los autores concluyen que, en los pacientes con cáncer de mama triple negativo avanzado cuyos tumores expresan el biomarcador PD-L1, "la adición de pembrolizumab a la quimioterapia da como resultado una supervivencia global significativamente más prolongada que la quimioterapia sola".

"Este fármaco ha mostrado un beneficio en los tumores que tienen un biomarcador, el PD-L1. Y esta es una buena noticia, porque podemos saber qué pacientes van a beneficiarse de esta inmunoterapia, antes de administrarla. Aproximadamente el 40% de las pacientes con cáncer de mama triple negativo tienen niveles altos de este biomarcador", explica el Dr. Javier Cortés.

"Para las pacientes que no sobreexpresan PD-L1 existen otras alternativas terapéuticas, como la quimioterapia con bevacizumab en Europa; no obstante, hay diversos estudios también con inmunoterapia en este grupo de pacientes", añade el Dr. Javier Cortés.

Los efectos adversos más importantes asociados a la administración de pembrolizumab son debidos a que este aumenta la probabilidad de desarrollar cuadros inflamatorios porque el sistema inmunitario reconoce como extraños a diferentes órganos del cuerpo y los ataca al igual que hace con las células tumorales. Entre ellos destacan la tiroiditis, la hipofisitis, la transaminitis, la colitis y las alteraciones cutáneas.

No obstante, el Dr. Javier Cortés matiza que "otro aspecto positivo de la inmunoterapia es que, en líneas generales, la calidad de vida para las pacientes no empeora con la adición de pembrolizumab", pero añade "no podemos estar contentos del todo. Podemos esbozar una leve sonrisa para, después, seguir investigando para poder seguir mejorando la calidad de vida y la supervivencia de estas pacientes".


¿Hacia una nueva definición del cáncer de mama triple negativo?

"El cáncer de mama triple negativo avanzado sigue siendo una enfermedad incurable. Sin embargo, pembrolizumab abre una nueva vía de esperanza y ofrece una eficaz alternativa terapéutica para estas pacientes", afirma el Dr. José Manuel Pérez García, coautor del estudio.

Fruto de la investigación y de los resultados obtenidos con pembrolizumab en el subgrupo de pacientes que sobreexpresan PD-L1 se abre la puerta a una nueva percepción del cáncer de mama triple negativo avanzado por parte de los oncólogos y de la comunidad científica, hasta el punto de que en el futuro podría plantearse un cambio de definición de este subtipo tumoral, hasta ahora llamado exclusivamente triple negativo.

El Dr. Javier Cortés lo explica: "El cáncer de mama triple negativo con el biomarcador PD-L1 positivo ya no es totalmente negativo; además, este subtipo tumoral también puede expresar otros receptores, como Trop-2 o el receptor de andrógeno, o puede ser HER2 mutado, o incluso puede tener baja expresión de HER2 y ser sensible a terapias antiHER2 que nunca se habían utilizado en este subtipo tumoral. De ahí que clásicamente lo hemos llamado triple negativo porque solo teníamos tres receptores, los de estrógeno y progesterona y HER2, frente a los cuales se podían dirigir los fármacos de que disponemos, y no conocíamos más. En cambio, ahora sabemos que el cáncer de mama triple negativo es una enfermedad muy heterogénea y hay otros muchos marcadores que pueden ayudarnos a subclasificar este subtipo tumoral". Y añade: "No lo dudo: con el tiempo cambiaremos la definición del cáncer de mama triple negativo y le llamaremos cáncer de mama PD-L1 positivo sin expresión de estrógenos, por ejemplo", sugiere el Dr. Javier Cortés.