Investigadores del IBCC demuestran que trastuzumab deruxtecan combate las metástasis cerebrales activas en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo
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El ‘DEBBRAH’ es el primer estudio publicado que demuestra que trastuzumab deruxtecan también actúa en pacientes con cáncer de mama avanzado HER2positivo (HER2+) con metástasis cerebrales activas
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Este fármaco, que funciona como un caballo de troya, ya había mostrado una actividad muy relevante en los estudios Destiny-Breast-01 y Destiny-Breast-03, en pacientes con cáncer de mama HER2+ con metástasis cerebrales estables
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Entre el 30% y el 50% de estas pacientes desarrollan metástasis en el cerebro
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Este tratamiento logra una mejoría intracraneal muy importante en la mitad de las pacientes con metástasis cerebrales activas
Investigadores del International Breast Cancer Center (IBCC) lideran el estudio DEBBRAH, el primero en demostrar que el tratamiento con trastuzumab deruxtecan también es activo frente a las metástasis cerebrales activas de pacientes con cáncer de mama avanzado HER2+. Se trata de un nuevo paso, muy relevante, en la investigación con este fármaco, que vuelve a evidenciar su enorme potencial terapéutico para estas pacientes.
El estudio DEBBRAH, publicado en Neuro-Oncology, ha sido liderado por investigadores del IBCC y diseñado y promovido por MEDSIR, organización privada especializada en la investigación clínica independiente en oncología. El Dr. José Manuel Pérez García, director adjunto del IBCC, es el primer firmante del estudio, en el que también figuran como coautores la Dra. Laia Garrigós, oncóloga del IBCC y el Dr. Javier Cortés, director del IBCC y cofundador de MEDSIR, junto con otros investigadores, como el Dr. Antonio Llombart, jefe del Servicio de Oncología del Hospital Arnau de Vilanova, de Valencia.
Trastuzumab deruxtecan ya había mostrado su alta eficacia en pacientes con cáncer de mama avanzado HER2+ en los estudios Destiny-Breast-01 y Destiny-Breast-03. En palabras del Dr. Javier Cortés: "es interesante recordar que, en el estudio Destiny- Breast-03, este fármaco dio los resultados más positivos en la historia del cáncer de mama; ahora vemos, como cabía esperar, que esta actividad es también sorprendente a nivel cerebral".
Sin embargo, "en ninguno de estos dos estudios se incluyó a pacientes con metástasis cerebrales activas, que son aquellas no tratadas localmente (cirugía y/o radioterapia) o que han progresado tras dicho tratamiento local. Estas pacientes existen en nuestra práctica clínica y tener datos de la actividad de trastuzumab deruxtecan es importantísimo", destaca el Dr. José Manuel Pérez García, primer autor del estudio.
Y es que, aproximadamente, entre el 30% y el 50% de las pacientes con cáncer de mama avanzado HER2+ desarrollan metástasis en el cerebro. Estas metástasis permanecen estables mientras responden a las terapias locales, pero cuando estas dejan de funcionar, la enfermedad cerebral avanza y es de vital importancia hallar nuevas opciones terapéuticas que permitan controlar esta difícil situación.
En este contexto, nace el ensayo DEBBRAH, cuyo objetivo ha sido investigar el papel de trastuzumab deruxtecan en las metástasis cerebrales activas de las pacientes con cáncer de mama avanzado HER2+. Trastuzumab deruxtecan es un fármaco inmunoconjugado que se compone de un anticuerpo monoclonal (trastuzumab), unido a un fármaco citotóxico (deruxtecan) y que actúa como un "caballo de Troya", ya que es capaz de reconocer las células HER2+, "burlar" sus defensas para entrar en ellas y, una vez dentro, liberar la quimioterapia que transporta para destruirlas, dañando menos las células sanas.
El estudio DEBBRAH y sus resultados
El estudio DEBBRAH es el primer estudio publicado que demuestra que trastuzumab deruxtecan funciona en pacientes con cáncer de mama avanzado HER2+ con metástasis cerebrales activas. En él, también se han incluido pacientes con tumores con baja expresión de HER2 y pacientes con carcinomatosis meníngea, una afectación en la que se encuentran células cancerosas en las meninges (las membranas que recubren el sistema nervioso central), que comporta un muy mal pronóstico y que habitualmente queda excluida de la mayoría de los estudios clínicos. En la actualidad, "estamos todavía pendientes de los resultados de las cohortes que han incluido a estas pacientes", precisa la Dra. Laia Garrigós, coautora del estudio DEBBRAH.
Se trata de un ensayo clínico de fase 2, abierto y con un único brazo de tratamiento, que, ha incluido a 39 pacientes, reclutadas en España y Portugal, y que se han distribuido en 5 cohortes (ver tabla). Por el momento, en Neuro-Oncology se publican los resultados de las pacientes con tumores HER2+ con metástasis cerebrales estables y activas sin carcinomatosis meníngea.
El Dr. José Manuel Pérez García expone que "publicamos los resultados de tres de las cinco cohortes de DEBBRAH: una de ellas corresponde a pacientes con cáncer de mama HER2+ y metástasis cerebrales estables, que son las pacientes de las que ya teníamos datos procedentes de los estudios Destiny-Breast-01 y Destiny-Breast-03, pero lo verdaderamente interesante ahora es que publicamos los datos de las cohortes 2 y 3, correspondientes a pacientes con metástasis cerebrales activas. La cohorte 2 aporta datos de pacientes con metástasis cerebrales que aún no han sido tratadas, mientras que la cohorte 3 aporta los datos de pacientes con metástasis cerebrales que han progresado tras haber recibido un tratamiento local".
Elaboración: IBCC. Fuente: ‘DEBBRAH’, en Neuro-Oncology.
A todas las pacientes se les ha administrado el tratamiento con trastuzumab deruxtecan a dosis de 5,4 mg/kg por vía intravenosa una vez cada 21 días. Se han reportado los siguientes resultados:
En las pacientes con cáncer de mama avanzado HER2+ con metástasis cerebrales que no han progresado después de terapia local (8 pacientes, cohorte 1) se ha evaluado la supervivencia libre de progresión, que ha sido del 87,5%, a las 16 semanas. Es decir que, en la mayoría de las pacientes de esta cohorte, a las 16 semanas la enfermedad sigue controlada a todos los niveles (estable o más pequeña).
En las pacientes con metástasis cerebrales no tratadas (4 pacientes, cohorte 2) se ha evaluado la tasa de respuesta global intracraneal, que ha sido del 50%. El mismo objetivo se ha analizado en las pacientes con metástasis cerebrales que progresan después de la terapia local (9 pacientes; cohorte 3), siendo la tasa de respuesta global intracraneal del 44,4%. En estas pacientes la afectación cerebral ha disminuido al menos un 30%, pero no ha llegado a desaparecer.
Los autores del estudio han concluido que "el tratamiento con trastuzumab deruxtecan mostró actividad intracraneal con toxicidad manejable y mantuvo la calidad de vida en pacientes con cáncer de mama avanzado HER2+, pretratado y con metástasis cerebrales estables, no tratadas o en progresión", aunque puntualizan que "se necesitan más estudios para validar estos resultados en cohortes más grandes".
"Por ahora, los resultados que hemos obtenido con DEBBRAH demuestran que trastuzumab deruxtecan es altamente activo en las pacientes con cáncer de mama HER2+ con metástasis cerebrales activas, aunque deberemos continuar con esta línea de investigación en estudios con un mayor número de pacientes y comprobar qué ocurre con otros subgrupos de pacientes, como las que tienen baja expresión de HER2 o carcinomatosis meníngea", destaca el Dr. José Manuel Pérez García.
"Los resultados del estudio DEBBRAH constituyen otro paso importante en la investigación que desde el IBCC hemos emprendido con los fármacos inmunoconjugados y, en particular, con trastuzumab deruxtecan. Este caballo de troya, que ha aportado excelentes resultados en el estudio Destiny-Breast-03, no deja de sorprendernos, pues se está mostrando activo no solamente en cáncer de mama HER2+, sino también en cáncer de mama con baja expresión de HER2, así como en otros tipos de tumores. Muestra una gran actividad antitumoral y pensamos que solo acabamos de abrir la puerta a realizar un sinnúmero de estudios con este fármaco, que podría tener un papel muy destacado en la investigación oncológica y en la práctica clínica oncológica en los próximos años", afirma el Dr. Javier Cortés.
¿Por qué más terapias para las metástasis cerebrales?
"Investigar y obtener tratamientos innovadores para eliminar las metástasis cerebrales es de gran importancia, ya que un gran porcentaje de pacientes con cáncer de mama avanzado HER2+ y con otros subtipos de tumores van a desarrollarlas y las opciones terapéuticas que tenemos en esta situación a día de hoy son muy limitadas. Por esta razón, debemos profundizar en la investigación de nuevas terapias que nos permitan combatir las metástasis cerebrales", subraya la Dra. Laia Garrigós.
Las opciones terapéuticas disponibles en la actualidad para las pacientes con este subtipo de tumor y metástasis cerebrales son limitadas, sobre todo, por tres motivos. En primer lugar, estas metástasis se tratan con terapias locales como la radiocirugía y/o la radioterapia, pero, cuando estas dejan de ser efectivas, no existen otras terapias estándar definidas para estas pacientes. En segundo lugar, existe una dificultad añadida en el tratamiento de las metástasis cerebrales, puesto que muchos de los tratamientos sistémicos disponibles no pueden atravesar la barrera hematoencefálica, de forma que el fármaco no puede llegar correctamente al cerebro. Y, en tercer lugar, a menudo, las pacientes con metástasis cerebrales activas y/o con carcinomatosis meníngea se excluyen de los ensayos clínicos de cáncer de mama, lo que, en última instancia, hace que el beneficio potencial de los nuevos tratamientos para este grupo no esté claro. Por lo tanto, existe una necesidad directa de ensayos diseñados específicamente para esta población de pacientes.
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