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Conexión Cáncer

Blog del Dr. Mauro Javier Oruezábal Moreno. Oncología médica. Hospital Universitario Rey Juan Carlos

La ciencia nunca resuelve un problema sin crear otros 10 más

Siguiendo con el hilo de los últimos avances terapéuticos frente al cáncer, recientemente se ha aprobado un fármaco llamado olaparib que actúa directamente frente a las células que presentan mutaciones en los genes llamados BRCA 1 o 2, acrónimos en inglés de "Breast Cancer". La indicación actual de este fármaco es para pacientes que padecen cáncer de ovario, del que han recaído y siguen respondiendo a un tratamiento con cisplatino o carboplatino. Es decir, es un tratamiento que se administra como mantenimiento, una vez que se ha logrado una respuesta máxima con unos fármacos muy eficaces en este tipo de tumor, los llamados de forma coloquial platinos, en sus distintas versiones, cisplatino o carboplatino.

Es llamativo que estos fármacos, que son como bombas para los tumores, se sigan manteniendo en primera linea después de más de 35 años desde que la FDA (Food and Drug Administration) aprobara por primera vez su uso en humanos en 1978. En este tiempo ha habido muchos avances, pero el olaparib es el primer fármaco dirigido frente a aquellas células que presentan una mutación genética.

La razón de que se haya comenzado a utilizar en el cáncer de ovario es debido a que el porcentaje de mutaciones genéticas en BRCA 1 o 2 es mayor en términos relativos en comparación a otros tumores, aunque ya se está evaluando este fármaco en otros tipos de cáncer que presentan también una mutación en uno de estos dos genes, como el cáncer de mama, páncreas, gástrico, próstata, pulmón, tumores de cabeza y cuello y cerebrales. Muchos de ellos actualmente tienen un tratamiento muy distinto, sin embargo, el descubrimiento de la genética en cáncer está suponiendo un cambio drástico en toda la oncología, algo que es esperable vaya a más en el futuro. De hecho, todos los tumores que hemos enumerado, y que a priori no deberían tener nada en común más allá de la denominación "cáncer", pueden presentar mutaciones en unos genes que se consideran claves para muchas células por codificar la secuencia de proteínas esenciales para la reparación del DNA (ácido desoxirribonucleico).

Mutación

Para entender el funcionamiento del olaparib vamos a hacer un pequeño viaje al interior de una célula, y más concretamente a su núcleo, donde se encuentra el DNA que controla el funcionamiento de la misma. Cada célula del organismo funciona como una fábrica con autonomía propia, pero para pertenecer al cuerpo humano se pide coordinación con el resto de células, de tal modo, que su división, proliferación o diferenciación está programada en conjunto con el resto de células: un bonito ejemplo de disciplina y convivencia. Entre los genes que forman parte del DNA existen algunos vitales, denominados "guardianes del genoma", ya que su activación o desactivación, suponen un punto crítico para la célula, indicando el momento de cambio de estado. Por otra parte, existen otra serie de genes que actúan como "policías" y garantizan que una vez se ha iniciado un proceso, éste sea desarrollado de un modo perfecto, sin ningún tipo de error, y en el caso de que surjan problemas, solucionarlos. Dentro de este grupo de "genes policías" estarían los genes BRCA 1 y 2, que codifican unas proteínas que intervienen en la reparación del DNA cuando existen errores durante la replicación. BRCA 1 y 2 intervienen una vez la replicación del DNA ha finalizado, es decir, revisa que la secuencia del DNA copiada sea exacta a la original y repara los defectos que hayan podido surgir. Este mecanismo es conocido como reparación por recombinación homóloga. Otras proteínas llamadas poli (ADP-ribosa) polimerasa son las encargadas de reparar el DNA en el momento que surge el error, parando la "fotocopiadora", borrando el error, y reiniciando de nuevo la "fotocopiadora". Ambos mecanismos garantizan que la copia final sea exacta a la original, y de este modo se trasmite toda la información genética de una célula inicial a dos células hijas, con la programación necesaria para formar parte de un mismo tejido. Si pensamos por un momento en lo que podría pasar si estos errores no fueran reparados, intuiremos fácilmente que la probabilidad de ir acumulando errores aumenta exponencialmente a medida que las células se dividen, generando grupos de células que proliferarán a sus anchas y se diferenciarán de modo independiente al resto del tejido: es el origen de un tumor.

Ahora resulta más fácil entender que una persona que presente mutaciones en los genes BRCA 1 o 2 tiene un mayor riesgo de desarrollar tumores en todas aquellas localizaciones en las que los genes BRCA 1 y 2 intervienen en la reparación del DNA, fundamentalmente en las células de la mama, ovario, próstata, páncreas, etc, y es por ello que aunque hoy día los tumores en estas localizaciones se tratan de un modo distinto, aquellos tumores que presenten mutaciones en BRCA 1 o 2, pueden tener un mismo origen, y requerir tratamientos similares. Es un concepto que esta cambiando desde la introducción de la genómica en cáncer y que hará que el tratamiento del cáncer no dependa tanto de la localización del tumor, sino del perfil genómico del tumor.


OLAPARIBEl olaparib es un fármaco clasificado como inhibidor poli (ADP-ribosa) polimerasa que bloquea en las células tumorales el mecanismo de reparación del DNA por escisión de bases en una única hebra, y que en las células con mutaciones en BRCA 1 o 2 provoca que en pocas divisiones celulares, el daño en el DNA sea tan grande que la célula no pueda sobrevivir. Es el objetivo del olaparib, impedir que las células con mutaciones en BRCA 1 o 2 mueran por acumulación de millones de errores en su DNA. Esta hipótesis ha sido confirmada en ensayos clínicos en mujeres con cáncer de ovario recidivado y que han respondido a un tratamiento previo con cisplatino o carboplatino, permitiendo casi triplicar el tiempo sin progresión de la enfermedad comparado con un grupo de pacientes que recibieron sólo placebo; además la tolerancia es excelente por lo que las pacientes mantienen la calidad de vida durante más tiempo. Sin duda, estos excelentes resultados suponen un hito en el tratamiento del cáncer, aparte de lo que ya supone para las pacientes con cáncer de ovario, sobre todo porque abre una nueva vía de diseño de fármacos dirigidos por el perfil genómico del tumor.

Este es un ejemplo más de una máxima que dicha por George Bernard Shaw en los albores de la Primera Guerra Mundial, sigue estando por suerte muy presente: "la ciencia nunca resuelve un problema sin crear otros 10 más". Olaparib ha abierto una nueva ruta científica no exenta de decenas de interrogantes.


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El cáncer es una enfermedad genética. Aunque parece simple y obvio, hemos tardado más de 1.500 años en llenar a esta conclusión. Cada vez se diagnostican más pacientes con mutaciones genéticas y las implicaciones para ellos y sus familias se amplían día tras día, lo que está suponiendo el desarrollo de una nueva disciplina, la medicina de precisión o personalizada. En este blog os comentaré los distintos avances que están surgiendo en este campo y cómo van a afectar tanto a los pacientes como a los profesionales.

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