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Blog del Dr. Daniel Martín Fernández-Mayoralas. Neurología. Complejo Hospitalario Ruber Juan Bravo

  • El manejo del paciente epiléptico con TDAH (y III)

    TDAH y epilepsiaTDAH y epilepsia

    Epilepsias benignas y su asociación al trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH)

    La epilepsia benigna con puntas centro-temporales (BECTS) es la epilepsia más frecuente. Se considera benigna dado que la resonancia magnética cerebral (RM) es normal y durante el desarrollo suele desaparecer. Sin embargo, las evaluaciones neuropsicológicas formales en este tipo de epilepsia han revelado una mayor prevalencia de problemas del neurodesarrollo, especialmente de TDAH, en niños con BECTS en comparación con niños sanos control: los déficits en las funciones ejecutivas son frecuentes, así como los problemas en la inhibición del autocontrol.

    TDAH y epilepsiaTDAH y epilepsia

    Algunos estudios han ofrecido resultados interesantes respecto a la neuroimagen, por ejemplo, en cuanto a los estudios mediante RM estructural, Los niños con BECTS tienen una sustancia gris engrosada en las agrupaciones de somas neuronales ubicadas en el circuito córtico-estriatal al inicio de las crisis epilépticas. El TDAH comórbido también se asocia con alteraciones estructurales en ese mismo circuito. Estos hallazgos sugieren que las interrupciones estructurales de esa red cerebral están asociadas con síndromes electro-clínicos específicos.

    Tratamiento con metilfenidato

    Un estudio retrospectivo publicado en 2012 evaluó la eficacia de los fármacos antiepilépticos en la necesidad ulterior de uso de metilfenidato en pacientes con BECTS y trastorno por déficit de atención con hiperactividad. Esto es, si de alguna manera el tratamiento con fármacos para la epilepsia podía ser clave en la necesidad de usar o no fármacos para controlar el TDAH. Se identificaron diecisiete pacientes: se logró una reducción de la actividad patológica del electroencefalograma en más del 50% de éstos con fármacos antiepilépticos (levetiracetam, sulthiame, lamotrigina, clobazam y/o ácido valproico). Aunque los resultados distaron mucho de ser significativos dado el bajo tamaño de la muestra, fue llamativa la normalización completa del electroencefalograma en dos pacientes tratados con sulthiame. La mejora de la atención junto con la reducción de la actividad del electroencefalograma patológico se observó en estos dos pacientes, junto a otros dos tratados con otros fármacos. Sin embargo, esta mejoría no existió en la mayoría de los pacientes, en los cuales hubo de usarse metilfenidato para controlar los síntomas TDAH. Cabe decir que ningún paciente desarrolló crisis epilépticas por el uso de un estimulante asociado a su tratamiento farmacológico basal. Aunque esta circunstancia es posible, numerosos estudios nos revelan que es una situación rara. El tratamiento con el otro estimulante autorizado para el TDAH, las anfetaminas (en España solo disponemos de la lisdexanfetamina) ofrece resultados prácticamente idénticos a los comentados para metilfenidato. Cabe destacar que existen experiencias al respecto desde los años 50: Goodman y Gilma (1955) Appleby (1985), etcétera.

    Tratamiento con Atomoxetina

    Actualmente hay evidencias a favor y en contra para su uso en pacientes con TDAH y epilepsia.

    Evidencias a favor:

    • Efecto no-estimulante sobre Sistema Nervioso Central.
    • Riesgo sólo potencial de descenso del umbral epileptógeno.
    • No parece producir crisis en animales de experimentación.
    • Evidencia en estudios prospectivos y en metaanálisis:

    - Hernández y Barragán-2005: N=17. Estudio abierto. Buena tasa de respuesta. Sólo 1 caso empeoró crisis. Efectos Adversos bien tolerados.

    - Mc Caffee-2013: riesgo algo más bajo de crisis con Atomoxetina respecto a metilfenidato (RR: 0,90).

    Contras:

    • Riesgo de crisis tras sobredosificación.
    • Poca experiencia en series de casos:

    - Torres-2006: N=27. Pacientes refractarios a metilfenidato. Buena tasa de respuesta. No empeora crisis ni Electroencefalograma. Alta tasa de retiradas por efectos adversos.

    - Rodrigo-2009: N=21. Pacientes refractarios a metilfenidato. Buena tasa de respuesta (57%). No empeora crisis ni Electroencefalograma. Retiradas por efectos adversos en 14%.

    • Somnolencia como efecto secundario.

    Dados los datos mostrados, parece sensato informar que el tratamiento concomitante con estimulantes y/o atomoxetina es bastante seguro en el manejo del paciente epiléptico con TDAH, aunque son necesarios más estudios con mayor tamaño de la muestra para saber exactamente que proporción de pacientes puede empeorar de su epilepsia con el tratamiento del TDAH (aunque esta cifra parece muy baja dado lo publicado hasta ahora) y la relación entre la resolución de las anomalías electroencefalográficas y los síntomas relacionados con la disfunción ejecutiva y el bajo autocontrol.

  • El manejo del paciente epiléptico con TDAH (I)

    TDAH y epilepsiaTDAH y epilepsiaEl TDAH

    El trastorno por déficit de atención / hiperactividad (TDAH) se define como un trastorno heterogéneo clínicamente diverso que puede cursar con una o varias de estas características:

    A. Atención lábil y dispersa

    B. Impulsividad

    C. Inquietud motriz exagerada

    Según la clasificación internacional DSM-5 existen tres subtipos (A+B+C, A, B+C).

    Se caracteriza además por ser un trastorno crónico y evolutivo: a veces "autolimitado", otras veces presente a lo largo de toda la vida, que requiere REPERCUSIÓN para su diagnóstico. Además es obligado descartar patologías comórbidas (asociadas) tales como la ansiedad o los trastornos del aprendizaje, pero también enfermedades neurológicas.

    Para llegar a este diagnóstico hay que realizar una anamnesis familiar, del paciente y del ámbito escolar, realizar una entrevista y exploración del niño, así como realizar test neuropsicológicos y en ocasiones otro tipo de pruebas según necesidad (por ejemplo, un electroencefalograma).

    Se estima que tiene una frecuencia de en torno al 3-4% de la población general.

    Asociación de epilepsia con TDAH

    Se calcula que aproximadamente la mitad de los epilépticos tienen trastorno de déficit de atención con o sin hiperactividad: 30-70%. Este dato está contrastado neuropsicológicamente y se constata por déficits acusados en funciones ejecutivas (aquellas que vienen determinadas por el lóbulo frontal del cerebro, especialmente la memoria de trabajo).

    Se ha comprobado asimismo que se trata de una relación "bidireccional", por cuanto el TDAH aumenta el riesgo de crisis epilépticas 2.5 veces. Obviamente, pocos pacientes con TDAH tienen epilepsia, pero muchos pacientes con epilepsia padecen comórbidamente TDAH.

    Porcentajes muy similares de TDAH se dan en niños adoptados, en pacientes con patología psiquiátrica grave, en pacientes con trastorno de Tourette, en pacientes con discapacidad intelectual y en pacientes con autismo.

    El TDAH es más frecuente como trastorno en niños que en adultos epilépticos (50% vs 20%), pero está claramente infravalorado en estos últimos. Probablemente la mayor prevalencia de depresión en el adulto en relación a la población infanto-juvenil (la epilepsia del lóbulo temporal es más frecuente tras la pubertad) ha obstaculizado la detección del TDAH en los epilépticos de más de 18 años.

    Sin embargo, no solo hay TDAH en cuadros de epilepsia, sino que la epilepsia puede acompañarse de casi cualquier trastorno neuropsiquiátrico: trastornos de conducta -irritabilidad-agresividad- (25%), psicosis (10%) y, en ocasiones, esquizofrenia, trastorno del espectro autista (TEA), síntomas interiorizantes -depresión, ansiedad, etc-, y/o rasgos o trastorno obsesivo-compulsivo, por lo que conviene estar muy atentos a todas estas comorbilidades.

  • Actualización en el tratamiento farmacológico del TDAH (III). Guanfacina de liberación retardada (GRX). Efectos adversos

    Guanfacina de liberación retardadaGuanfacina de liberación retardada

    La tolerabilidad del tratamiento con Guanfacina de liberación retardada (GXR) es buena en general.

    La mayor parte de los eventos adversos observados son leves. Los eventos adversos más frecuentes tras el empleo de GXR son la somnolencia, cansancio y/o fatiga (40%) y la cefalea (25%), entre otros más raros como el dolor abdominal (10%), y solo condicionan la retirada del tratamiento en el 10-12% de los pacientes. El dolor abdominal es más frecuente con atomoxetina que con GXR. El perfil de efectos secundarios no difiere especialmente del de la clonidina pero es menos sedante y su duración es prácticamente de todo el día, por seis horas de la clonidina, por lo que es una gran ventaja disponer de este fármaco.

    Es importante destacar la mejora en el apartado somnolencia cuando la GXR se asocia con estimulantes (metilfenidato –por ejemplo el rubifén©, medikinet© o concerta© o lisdexanfetamina -Elvanse©-), lo que es habitual en la práctica clínica. Podemos decir que los estimulantes compensan muy bien los efectos adversos de GXR, por lo que es una buena combinación.

    Respecto a los parámetros cardiovasculares existe una tendencia a una discreta disminución de la tensión arterial sistólica (TAS), diastólica (TAD) y la frecuencia cardiaca (FC), sin clara significación clínica en la mayor parte de los casos. Si se ha de retirar la GXR, debe hacerse de forma lenta (no de golpe). En caso de patología cardiaca conocida, antecedentes de muerte súbita o historia familiar o personal de un síndrome de QT largo, deberá monitorizarse el tratamiento desde el punto de vista cardiológico. Aunque un reciente estudio sobre adultos no ha podido constatar el efecto de la GXR sobre el QT, la valoración por parte del cardiólogo antes de iniciar estos tratamientos y la monitorización previamente señalada parecen igualmente razonables en los pacientes con los antecedentes anteriormente descritos, pero no es necesaria en el paciente habitual.

    Guanfacina de liberación retardadaGuanfacina de liberación retardada

    Como conclusión, El TDAH es un trastorno clínicamente heterogéneo, asociado a numerosos trastornos comórbidos. El tratamiento del mismo es complejo y debe incluir medidas psicoeducativas, ambientales y farmacológicas. En el último apartado, el aumento del número de tratamientos disponibles para el tratamiento del TDAH permite cubrir situaciones clínicas muy diversas. La reciente aparición de GXR permitirá tratar situaciones escasamente cubiertas con los tratamientos previos, con un perfil de moderada eficacia demostrado y una buena tolerancia y seguridad.

    Tabla I: CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES DE LA GUANFACINA DE LIBERACIÓN RETARDADA (GXR)


    Principio farmacológico

    Guanfacina de liberación retardada (GXR)

    Nombre comercial

    Intuniv®

    Acción efectiva aproximada

    24 horas

    Tipos de cápsulas disponibles en España

    1, 2, 3 y 4 mg

    Dosis máxima diaria

    7 mg


    Obligatorio tragar

    Si

    Algunas ventajas

    - Fácil administración (desayuno, merienda o cena)

    - Evita toma escolar

    - Elevada estabilidad y duración del efecto

    - Pobre/nulo riesgo de abuso

    - Eficacia demostrada en mono y politerapia

    - Eficacia demostrada en trastornos por tics, trastorno negativista-desafiante y trastornos del espectro autista

    Algunos inconvenientes

    - Hipotensión: control de tensión arterial y frecuencia cardiaca

    - Somnolencia, sedación y fatiga

    - Posible interferencia con alimentos grasos

    Modo de liberación

    - Liberación prolongada matricial

  • Actualización en el tratamiento farmacológico del TDAH (II). Guanfacina de liberación retardada (GRX). Eficacia

    GuanfacinaGuanfacina

    La Guanfacina de liberación retardada (GXR) se comercializa en comprimidos de 1, 2, 3 y 4mg. El tratamiento debe ser iniciado lentamente, vigilando la tolerabilidad y efectividad del mismo. Se recomienda evitar incrementos superiores a 1mg por semana, y ante la aparición de eventos adversos, es recomendable incrementar la dosis, si es necesario, más lentamente (cada dos-tres semanas). Los estudios con GXR se han realizado con dosis de hasta 8 mg. Los comprimidos pueden administrarse por la mañana o por la noche. El horario de la toma no parece asociarse a cambios drásticos en el beneficio clínico ni en la frecuencia de aparición de eventos adversos. El beneficio con la GXR se ha mostrado significativo a partir de la primera o segunda semana de tratamiento con la dosis efectiva. Por el sistema de liberación de la GXR, los comprimidos no deben masticarse o romperse para facilitar su deglución, ya que la exposición y liberación de la guanfacina puede incrementarse.

    GuanfacinaGuanfacina

    La eficacia de la GXR en monoterapia para el tratamiento del TDAH en niños y adolescentes se ha demostrado en numerosos ensayos clínicos, tanto en estudios a corto como a largo plazo. Cabe destacar que la eficacia es menor que en el caso de los estimulantes (metilfenidato –por ejemplo el rubifén©, medikinet© o concerta© o lisdexanfetamina -Elvanse©- ), siendo el tamaño de efecto dosis-dependiente, siendo la efectividad similar cuando se administra por la mañana o por la tarde-noche, aunque levemente mejor en el primer caso.

    La GXR se ha mostrado sensiblemente superior en la reducción sintomática sobre los dominios déficit de atención, hiperactividad/impulsividad a la ATX en algunos trabajos, no obstante, se necesitan más estudios comparativos, controlados, entre diferentes tratamientos no-estimulantes, para contrastar la eficacia de los mismos, pues cada paciente tiene su fármaco, y lo que vale para uno, no vale para todos. La GXR también se ha demostrado efectiva en la mejora sintomática de la conducta perturbadora de trastornos frecuentemente asociados al TDAH como el trastorno negativista desafiante y/o trastorno disocial. En la misma línea, la GXR ha mostrado una clara eficacia en el control de los tics, la irritabilidad y la ansiedad, tan frecuente hoy en día en nuestros pacientes.

    No es infrecuente la asociación de la GXR con los estimulantes para el manejo del TDAH que responde parcialmente a éstos o que está asociado con tics, síntomas oposicionistas, ansiedad o irritabilidad. La elevada frecuencia de la asociación de los trastornos de conducta y de trastorno de Tourette y/o tics motores crónicos en el TDAH, sitúa a la GXR como una alternativa eficaz para el tratamiento de estos casos en tratamiento combinado, cuyo efecto es sinérgico al poseer mecanismos de acción diferentes. La combinación ha mostrado en ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo una clara mejoría de los síntomas cardinales del TDAH en niños con una respuesta inadecuada a los estimulantes. Finalmente, debemos señalar el beneficio de la GXR en los pacientes con trastornos del espectro autista y síntomas de TDAH, irritabilidad o agresividad, e incluso leves mejorías en las conductas estereotipadas, aunque son necesarios estudios aleatorizados controlados con placebo para poder conocer exactamente la eficacia de este fármaco e monoterapia y en combinación con otros productos, y sobre qué síntomas, en este grupo de pacientes.

    En el próximo post hablaremos de la tolerancia y efectos secundarios de la GXR y obtendremos las conclusiones finales sobre este tema.


  • Actualización en el tratamiento farmacológico del TDAH (I). Guanfacina de liberación retardada (GRX). Introducción.

    TDAH_GRX

    El trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH) es uno de los trastornos del neurodesarrollo más frecuentes en la población infantil.

    Su tratamiento es complejo y debe incluir medidas psicoeducativas, ambientales y farmacológicas. Desde hace aproximadamente un año contamos con la guanfacina de liberación retardada para su tratamiento, que permite tratar situaciones escasamente cubiertas con los estimulantes, tales como los niños con irritabilidad y tics, con un perfil significativo de moderada eficacia y una buena tolerabilidad y seguridad. Desde el punto de vista farmacológico, las medicaciones presentes en España abarcan dos grandes grupos: estimulantes –metilfenidato (MPH) y lisdexanfetamina (LDX)– y no estimulantes –atomoxetina (ATX) y agonistas α2-adrenérgicos de acción central como la clonidina y la guanfacina de liberación retardada (GXR)–, si bien la clonidina no tiene indicación "oficial" en el tratamiento del TDAH.

    TDAH_GRX

    La GXR es un agonista α2a-adrenérgico, muy selectivo, con escasa afinidad por otros receptores adrenérgicos, con propiedades diferenciadas de la clonidina. Este último, otro agonista α2-adrenérgico, de corta duración, se une a éstos y otros tipos de receptores, por lo que produce mayor sedación, siendo interesante en otros trastornos tales como, por ejemplo, los trastornos del espectro autista.

    La GXR se une de forma destacada a estos receptores α2A-adrenérgicos postsinápticos en la corteza prefrontal, una de las regiones consideradas "clave" en la fisiopatología del TDAH y parece promover la maduración de las neuronas, lo que sugiere un potencial efecto sobre la plasticidad y la mejora en el desarrollo del grosor de la corteza prefrontal, menoscabado evolutivamente, desde el punto de vista estadístico, en pacientes con TDAH. De hecho se ha comprobado una mejora en las medidas de atención y control inhibitorio, evaluado a través de diversos test en niños y adolescentes con TDAH y tics, tratados con GXR. La investigación mediante evaluaciones cognitivas sistematizadas para valorar la eficacia de la GXR sobre la atención y el funcionamiento ejecutivo es un área de máximo interés de cara al futuro inmediato.

    La GXR permite el control sintomático de los pacientes con TDAH a lo largo de todo el día con una dosis única, mejorando la adherencia terapéutica respecto a las tomas múltiples otros fármacos. Los comprimidos de GXR se han diseñado para una liberación prolongada de la guanfacina y su absorción a través del tracto gastrointestinal. Tiene una vida media de 17 horas y la mitad de la dosis de la GXR se elimina por la orina sin cambios. El metabolismo hepático de la guanfacina puede verse alterado por fármacos de uso poco habitual como el ketokonazol o la rifampicina. Por la acción depresora de la guanfacina, la GXR debe emplearse con precaución en pacientes que estén recibiendo otros tratamientos con acción depresora del SNC. Debe emplearse con precaución en pacientes que tomen tratamientos antihipertensivos.

    En el próximo post comentaremos las dosis comercializadas de GXR y hablaremos de su eficacia.

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