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Blog del Dr. Daniel Martín Fernández-Mayoralas. Neurología. Complejo Hospitalario Ruber Juan Bravo y Hospital Universitario Quirónsalud Madrid

  • El síndrome de kabuki (KS)

    El síndrome de Kabuki (KS), es una patología con múltiples anomalías. Las más frecuentes: características faciales peculiares que remedan el maquillaje Kabuki -fisuras palpebrales largas y eversión de los párpados, que consiste en que éstos se ven como si se les hubiera dado la vuelta y se observa la parte interior, es decir, la parte que está en contacto con el ojo-, anomalías esqueléticas, engrosamiento de las yemas de los dedos y talla baja, asociadas a discapacidad intelectual. Pese a que se pensaba que era un síndrome muy raro, actualmente sabemos que afecta a cerca de una cada 30.000 personas aproximadamente, por lo que es una causa relativamente común de discapacidad intelectual, a tener siempre en cuenta, de ahí el interés del presente post.

    El gen KMT2D, también conocido como MLL2, proporciona instrucciones para producir una enzima llamada metiltransferasa 2D específica de la lisina, que se encuentra en muchos órganos y tejidos del cuerpo. Esta enzima funciona modificando las histonas, agregándolas un grupo metilo (metilación), de este modo, las histonas metiltransferasas controlan la actividad de ciertos genes a nivel de empaquetamiento de la cromatina (la forma en la que se presenta el ADN en el núcleo celular). Así, la enzima codificada por KMT2D parece activar ciertos genes que son importantes para el desarrollo. Se han identificado diversas y múltiples mutaciones en el gen KMT2D, en personas con KS. El KDM6A, ligado al cromosoma X, puede ser responsable con menor frecuencia del KS, siendo más grave en varones. Existe la posibilidad de realizar el diagnóstico genético de esté síndrome en la práctica clínica, a través de una técnica denominada exoma.

    Las anomalías estructurales en el KS pueden incluir lo siguiente:

    Síndrome de kabukiSíndrome de kabuki

    - Yemas de los dedos fetales persistentes (engrosamiento de las yemas de los dedos de las manos); se consideran una de las cinco manifestaciones cardinales del KS y, por lo tanto, se encuentran en una gran proporción de las personas afectadas.

    - Oftalmológicas, incluyendo ptosis y estrabismo. Curiosamente, como resultado de la eversión del párpado inferior, los niños con KS pueden mostrar un lagrimeo excesivo, que generalmente no es un problema importante.

    - Otológicas (una pista de diagnóstico potencialmente útil es que la mayoría de las personas con KS tienen orejas prominentes y en forma de copa. Los hoyos en el trago y en la región posterior de los pabellones auriculares también son relativamente comunes). La sordera neurosensorial es rara, aunque las otitis medias son comunes y a veces pueden producir pérdida de audición.

    - Bucodentales: Labio y/o paladar hendido (un tercio de los niños). Anomalías dentales que incluyen dientes muy separados e hipodoncia (lo que significa que puede haber a veces incisivos superiores laterales ausentes, o incisivos inferiores ausentes, o molares superiores ectópicos y/o segundos premolares faltantes).

    - Defectos cardíacos congénitos (cerca de la mitad de los casos, el más frecuente la coartación de aorta).

    - Gastrointestinales, incluida la atresia anal. Las más frecuentes están relacionadas con hipotonía, mala coordinación oromotora y dificultades para tragar.

    - Genitourinarias, incluyendo criptorquidia (testículo no descendido) en varones.

    - Endocrinológicas, incluyendo telarquia prematura (aparición del botón mamario por primera vez en la mujer). En la adolescencia y la edad adulta, más de la mitad de las personas con KS desarrollan obesidad. La deficiencia del crecimiento posnatal es evidente a los 12 meses de edad. La falta de un crecimiento acelerado típico durante la pubertad exacerba la baja estatura. Pueden responder a tratamiento con hormona de crecimiento (GH). Otros hallazgos: hiperinsulinismo, insuficiencia suprarrenal, deficiencia combinada de hormona pituitaria, diabetes insípida, deficiencia franca de hormona de crecimiento, hipotiroidismo, disfunción ovárica primaria, verdadera pubertad precoz.

    - Aumento susceptibilidad a enfermedades autoinmunes. No hay evidencia de aumento de cáncer.

    - Neurológicas:

    • Hipotonía, aunque la hiperlaxitud articular es la regla, lo que afecta al tono pasivo.
    • Luxaciones o subluxaciones articulares, que afectan especialmente a las caderas, las rótulas y los hombros. No son infrecuentes, pero como en la mayoría de las condiciones con laxitud articular, este hallazgo mejora con la edad.
    • Epilepsia o crisis epilépticas. No suelen ser de difícil control.
    • Discapacidad intelectual, generalmente en el rango leve a moderado, en la mayoría de las personas; sin embargo, se han publicado informes de individuos con variantes patogénicas en KMT2D o KDM6A que tienen niveles de coeficiente intelectual superiores a 70. La mayoría de las personas con KS pueden hablar y caminar adecuadamente. No se ha identificado ningún perfil lingüístico específico. Sin embargo, todos los subdominios del lenguaje, incluidos la sintaxis, la morfología, la pragmática y la semántica, pueden verse afectados. En las pruebas neuropsiquiátricas formales, las personas con KS tienden a obtener mejores puntuaciones en las áreas de comprensión de vocabulario y memoria de trabajo y más bajas en las áreas de razonamiento no verbal y velocidad de procesamiento. Las personas con KS tienden a ser descritas como agradables y extrovertidas. En un subconjunto de individuos afectados existe TDAH. Rara vez se han informado otros trastornos: ansiedad, trastornos del espectro autista, trastornos de conducta, trastornos del sueño, etcétera.

    El médico especialista, la mayor parte de las veces el Neuropediatra, debe decidir las pruebas a realizar en cada caso (ecografía renal/abdominal, EEG, interconsulta a cardiología, etc.) según los síntomas y signos detectados y/o esperados en cada paciente, de forma individualizada.

    BIBLIOGRAFÍA:

    Adam MP et al. Kabuki Syndrome. 2011 Sep 1 [Updated 2021 Jul 15]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2022.

    Banka S et al. How genetically heterogeneous is Kabuki syndrome?: MLL2 testing in 116 patients, review and analyses of mutation and phenotypic spectrum. European Journal of Human Genetics (2012) 20, 381–388.

    Lepri FR. Clinical and Neurobehavioral Features of Three Novel Kabuki Syndrome Patients with Mosaic KMT2D Mutations and a Review of Literature. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 82; doi:10.3390/ijms19010082.

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