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Blog del Dr. Daniel Martín Fernández-Mayoralas. Neurología. Complejo Hospitalario Ruber Juan Bravo y Hospital Universitario Quirónsalud Madrid

  • Adicción a internet. Causas y mecanismos

    La pantalla, ya sea de ordenador, móvil, tableta o televisión, es un símbolo de nuestra era moderna. Para nuestros hijos, los 'nativos digitales' que han crecido rodeados de información digital y entretenimiento en pantallas, el tiempo que pasan viendo pantallas (screentime) es una parte importante de su vida.

    Aunque puede existir un uso equilibrado de Internet, su utilización excesiva e inadecuada, especialmente a través del móvil, está afectando seriamente a la salud de niños y jóvenes y adultos. Hay varios factores que contribuyen al potencial aditivo de internet. Vamos a repasar los más conocidos, para tratar de explicar por qué el mal uso de las redes y los videojuegos puede producir una alteración del circuito prefrontal y límbico de estímulo / recompensa (Figura 1), y por ende empeorar la impulsividad, la memoria, la motivación, deteriorando aún más condiciones frecuentes en los niños y adolescentes como el trastorno por déficit de atención / hiperactividad (TDAH) o la ansiedad, entre otras.

    CerebroCerebro

    Desinhibición

    La explicación del fenómeno de desinhibición se debe, en parte, al anonimato percibido. Cuando un sujeto está en línea, parece que es más fácil experimentar aspectos de la personalidad de uno mismo que no suelen estar disponibles durante la comunicación social en "tiempo real". Esto puede deberse a la inhibición de las funciones ejecutivas frontales cerebrales, que apoyan precisamente el procesamiento inhibitorio (Figura 1). Como en todas las adicciones, el cerebro es esencialmente secuestrado a través del respaldo de los primitivos circuitos de recompensa dopaminérgicos (basados ​​en la supervivencia), inicialmente destinados a asegurar el sustento y la procreación y que están respaldados por la supresión de los procesos inhibitorios que se encuentran en la corteza prefrontal dorsolateral y orbitofrontal (Figura 1). Esta supremacía de los circuitos primitivos sobre los de contención, tiene sentido desde una perspectiva biológica evolutiva basada en la supervivencia, ya que mejora la ejecución de una respuesta rápida ante una amenaza, una posibilidad de fecundación o de obtención de sustento. Sin embargo, la adicción sería en realidad un impulso de supervivencia fuera de lugar, esto es, equivocado.

    Facilidad de acceso

    Es un factor bien establecido en todas las adicciones. La capacidad de acceder fácilmente a sustancias o comportamientos intoxicantes aumenta la probabilidad de un uso compulsivo o adictivo. La disponibilidad total de Internet y de los videojuegos funciona como un disparador neurobiológico, que facilita la activación de las vías cerebrales del sistema límbico (Figura 1) de manera similar a un botón de encendido, una vez que se prende, las vías neuronales y los patrones de comportamiento se activan y funcionan en "piloto automático". Además, la inervación con secreción "anticipatoria" de la dopamina puede ocurrir ante la atrayente señal visual de una computadora, un teléfono inteligente u otro dispositivo de Internet/videojuegos, lo que activa los circuitos de recompensa del cerebro.

    Estimulación de contenido

    Internet, a través de sus diversos portales de acceso, se convierte en una potente herramienta de emisión de contenido virtual la mar de estimulante que se refuerza a sí mismo con su uso: videojuegos, entretenimiento (ojo a la pornografía, padres), redes sociales, compras, juegos de azar, etcétera. El poder de Internet se debe, en parte, a su habilidad única e interactiva para hacer llegar rápidamente contenidos al sistema nervioso, dada su facilidad de acceso, creando así la fácil posibilidad de acceder y experimentar tales contenidos estimulantes.

    Amplificación sinérgica

    La combinación de contenido estimulante, entregado a gran velocidad, produce una amplificación sinérgica (esto es, el resultado final de dicha amplificación es mayor que la suma de las causas) entre dicho contenido y el mecanismo de entrega de Internet. En definitiva, el todo es mayor que la suma de sus partes, y la combinación de contenido potente con un sistema de entrega de Internet accesible y eficiente produce sinérgicamente una dosis amplificada y efectiva que puede alterar en exceso el estado de ánimo.

    Intolerancia al aburrimiento

    Uno de los desencadenantes más notables y frecuentes del uso excesivo de Internet, particularmente de los teléfonos "inteligentes", es la intolerancia al aburrimiento. La capacidad de tener un portal de acceso a Internet fácilmente disponible, que siempre está encendida y accesible, impide el poder "no hacer nada", incluso durante breves períodos de tiempo. Cuanto más se entrega uno a la simulación de pantalla y a la distracción atencional, mayor es la asociación neurobiológica entre su uso y la evitación de emociones o circunstancias desagradables del "mundo real".

    Disociación (distorsión del tiempo)

    Cuando se usa Internet, la gran cantidad de contenido estimulante condiciona una percepción alterada del tiempo, reflejando una experiencia psicoactiva y alterada del estado de ánimo. Existe una conexión probable entre la distorsión del tiempo y la experiencia de respuestas de placer mediadas por los circuitos dopaminérgicos desarrollados en los circuitos cerebrales de recompensa (Figura 1).

    Anonimato percibido

    Este fenómeno va a afectar significativamente a la experiencia en línea del usuario. Ciertos mensajes de texto, la mensajería directa y/o instantánea, la navegación/desplazamiento a través de las diferentes páginas web, los chats, las publicaciones en redes sociales, los juegos de azar en línea, etcétera, se experimentan (con frecuencia equivocadamente) como anónimos o casi-anónimos, apoyando así la falsa percepción de una comunicación privada. Aunque nada podría estar más lejos de la verdad, la percepción del anonimato es un factor significativo en la atracción y uso frecuente de Internet. Los usuarios se comunican, interactúan y realizan intercambios como si estuvieran solos o mediante una falsa relación personal con su dispositivo (y, por lo tanto, con aquellos con quienes se comunican). Irónicamente, Internet es quizás el menos anónimo de todos los medios de comunicación.

    Activación de vías de recompensa neurobiológicas

    Internet parece activar las mismas vías de recompensa de los circuitos enumerados en la Figura 1 que se activan por el consumo de drogas u otras conductas adictivas. La eficiente la presentación de estímulos sobresalientes y gratificantes en un formato variable incrementa la adición a las pantallas. La inervación dopaminérgica anticipatoria (llamado el "factor quizás") contribuye aún más a los efectos poderosamente cautivadores de Internet con su contenido estimulante correlacionado. La breve latencia entre el clic o el toque de un dispositivo y el despliegue rápido de contenido variado proporciona una experiencia sinérgicamente amplificada. Cuanto más rápido opere un dispositivo de Internet para acceder al contenido en línea, mayor es su potencial aditivo.

    Una máquina tragaperras virtual

    Internet funciona esencialmente como la máquina tragamonedas más grande del mundo. Como se señaló, Internet opera en un programa de refuerzo de proporción variable debido a la imprevisibilidad en qué, cuándo y qué tan deseable es el contenido al que se accede. Una máquina tragamonedas opera del mismo modo, donde la imprevisibilidad (el "factor quizás") mantiene nuestros cerebros sintonizados y vigilantes. Encontrar estímulos placenteros (personalmente destacados) facilita una pequeña y liberación intermitente de dopamina en los centros de recompensa del cerebro. Debido a que estas recompensas son variables e impredecibles, existe una tendencia a la comprobación frecuente y compulsiva de las aplicaciones en línea y del contenido de los teléfonos inteligentes. El patrón de comportamiento de buscar, desplazarse, navegar o escanear redes sociales, video juegos, tiendas de compras, noticias, información y otros contenidos, se vuelve habitual (horas de uso diario percibidas de forma distorsionada -disociación-) y muy resistente a la extinción, independientemente del contenido al que se accede.

    El uso adictivo de Internet y de los videojuegos está pues asociado con la liberación de dopamina en el sistema límbico, lo que puede conducir a una desensibilización mediante la reducción de la expresión de receptores de dopamina post sinápticos (regulación negativa), síndrome de deficiencia de recompensa e hipofunción de ciertas regiones del lóbulo frontal (Figura 1). Potencialmente, las secuelas neuropsiquiátricas secundarias al uso intensivo de Internet son vastas, y pueden incluir trastornos interiorizantes como la depresión (basada a veces en la sensación de deficiencia de recompensa), la ansiedad, la desmotivación y la falta de atención a los comportamientos equilibrados de la vida real.

    Los teléfonos inteligentes agregan otra dimensión al acceso a Internet con su uso frecuente (a veces constante) de notificaciones. Los usuarios reciben alertas constantes a través de pitidos, zumbidos y actualizaciones, recordando que hay información nueva disponible a la que acceder. Dichas notificaciones conducen a la anticipación de contenido potencialmente deseable, proporcionando así una liberación de dopamina. La inervación de dopamina "anticipatoria" es típicamente mayor que la recompensa subsiguiente, y es la recompensa anticipada la que contribuye al efecto de encendido o cebado para volver a usar un dispositivo con Internet una y otra vez, de forma análoga a cómo uno podría seguir jugando en una máquina tragaperras después de ganar algunas monedas. La simple vista de un teléfono inteligente (junto con notificaciones y timbres) parece estimular la liberación de la hormona del estrés cortisol, lo que a su vez desencadena una respuesta para disminuir el propio estrés basada en ir comprobando repetidamente la presencia de novedades en el teléfono.

    Parece que los niveles más potentes de inervación de dopamina ocurren junto con la anticipación de la recompensa, en comparación con simplemente consumir el contenido de la recompensa en sí, y la inervación anticipatoria puede ocurrir cuando uno se activa simplemente por la disponibilidad percibida de un dispositivo con pantalla. Este efecto parece ser análogo al que desencadena el comportamiento impulsivo típico de la adicción a los estupefacientes. Por eso, el teléfono inteligente podría considerarse como la máquina tragamonedas más pequeña del mundo. Cabe fácilmente en el bolso o el bolsillo y contiene todo el poder de convertir en adictos a sus usuarios.

    Los teléfonos inteligentes pueden mantener a los usuarios en "piloto automático", respondiendo a estímulos de forma automatizada e inconsciente, lo que potencialmente puede inhibir a éstos de realizar otras opciones más saludables. Los usuarios pueden aislarse socialmente, volverse intolerantes al aburrimiento y estar constantemente distraídos con sus dispositivos. Muchos usuarios adictos hiper estimulados están saturados de dopamina y con problemas para concentrarse en el mundo real.

    La nueva cultura digital otorga menos valor a las experiencias de la vida (y en tiempo) real que no son transmisibles o compartibles, como si nuestras experiencias tuvieran menos valor a menos que se registren, sean luego vistas, calificadas y comentadas por otros. Existe un fenómeno de bucle de validación social, donde uno publica repetidamente para recibir validación social a través de "me gustas" y comentarios. Este proceso contribuye aún más a la experiencia del "miedo a perderse algo", y la preocupación de que uno debe no solo actualizarse continuamente en las redes sociales, sino que debe de monitorizar dichas actualizaciones, so pena de ser socialmente excluido.

    Irónicamente, lo que nos perdemos es la experiencia centrada en el presente de nuestras propias vidas y de nuestro propio yo. El uso excesivo de Internet también puede contribuir a problemas de salud: sobrepeso u obesidad secundaria al comportamiento sedentario, fatiga visual, de manos, dedos, muñecas y lesiones de espalda, del cuello, una capacidad de atención limitada, mal desempeño escolar, alteraciones emocionales, hipertensión arterial y ansiedad y/o irritabilidad secundaria a una vigilancia atencional constante. Esta excesiva distracción en el mundo real es una grave amenaza, incluso para la vida. Qué mejor ejemplo que el de los jóvenes que usan dispositivos (no sólo leyendo mensajes de texto) mientras conducen sus automóviles, causando un número alarmante de accidentes, lesiones y muertes.

    Figura 1. Estructuras y circuitos cerebrales implicados en las adiciones y sus complejas consecuencias sobre el neurocomportamiento. En negrita las regiones más importantes: la corteza prefrontal, el corteza cingulada anterior y orbitofrontal, la arquicorteza amigdalar, el núcleo accumbens, la sustancia negra y el área tegmental ventral.

  • Síndrome de Klinefelter (continuación)

    Como continuación a los posts que en su día hicimos sobre el Síndrome de Klinefelter, https://www.quironsalud.es/blogs/es/neuropediatra/breve-guia-sindrome-klinefelter-sk-primera-parte y https://www.quironsalud.es/blogs/es/neuropediatra/breve-guia-sindrome-klinefelter-sk-segunda-parte, la Asociación Española del Síndrome de Klinefelter ha publicado el siguiente tríptico informativo -por el que les felicitamos- que queremos compartir con todos vosotros:

    Síndrome de Klinefelter (continuación)_1Síndrome de Klinefelter (continuación)_1

    Síndrome de Klinefelter (continuación)_2Síndrome de Klinefelter (continuación)_2

  • TDAH y estilo de vida

    El estilo de vida son los intereses, las opiniones, los comportamientos y las orientaciones de un individuo, grupo o cultura (Adler, A. The Case of Miss R The Interpretation of a Life Story, Routledge, New York).

    TDAH y estilo de vida

    Los niños con TDAH tienen casi el doble de probabilidades de tener un estilo de vida menos saludable, incluso después del ajuste por edad, sexo, cociente intelectual, uso de medicamentos para el TDAH , ingresos del hogar o trastornos psiquiátricos comórbidos. Wassenberger et al. exploró el impacto de los síntomas del TDAH en la salud y el estilo de vida de más de 1000 adultos checos. Encontró que los síntomas del TDAH se asociaban a una dieta poco saludable y al consumo de cannabis. Otros factores clásicamente asociados al trastorno en la edad adulta como el abuso de otras drogas como la cocaína o la nicotina no fueron significativos.

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    TDAH y diferentes opciones de estilo de vida

    Las razones por las que las personas con TDAH pueden sufrir de un estilo de vida menos saludable pueden deberse a la relación entre TDAH y:

    • Los mecanismos cerebrales de recompensa

    • La motivación

    • El propio déficit de atención

    TDAH y obesidad

    La percepción sobre el TDAH es la de que son individuos hiperactivos con una gran energía, que no deberían tener sobrepeso, sin embargo, un estudio de registro sueco de más de 2,5 millones de participantes demostró que los individuos con TDAH tenían un riesgo tres veces mayor de obesidad en comparación con los que no tenían TDAH, así como con familiares (hermanos y primos) sin TDAH5. Un metanálisis encontró que, en comparación con las personas con un desarrollo típico, los niños y adolescentes con TDAH (no medicados) tenían un 20% más de probabilidades de tener sobrepeso u obesidad. En el caso de los adultos con TDAH no medicados, el 50% tenía más probabilidades de tener sobrepeso u obesidad.

    TDAH y consumo de alcohol

    Un metanálisis con más de 20 000 participantes encontró que el TDAH se asoció con una probabilidad dos veces mayor de trastornos por consumo de alcohol.

    TDAH y consumo de agua

    Whalen et al., observando el comportamiento de adolescentes con niveles bajos, moderados y altos de TDAH, vieron que aquellos con menos síntomas de TDAH eran más propensos a beber zumos, leche o agua (22.1% versus 17.9%) y menos a beber gaseosas azucaradas (6.8% versus 10.4%).

    TDAH y ejercicio

    Holton y Nigg informaron que (según encuestas hechas a los padres) los niños con TDAH tendían a hacer menos ejercicio (el 35% hacían ejercicio durante más de 7 horas en una semana) que los niños sin TDAH (49%) Mecurio et al estudiaron la actividad física de niños estadounidenses, dividida en dos categorías (diario versus no diario), según la recomendación de la Academia de Pediatría. Los niños con un diagnóstico de TDAH tenían un 21% de razón de probabilidad ajustada más baja de participar en actividades diarias de actividad física que los niños sin TDAH. Además, los niños con TDAH tenían menor probabilidad de añadir días adicionales de ejercicio en comparación a aquellos sin un diagnóstico de TDAH. Se han mostrado resultados similares para el ejercicio en adultos con TDAH.

    Interacciones entre el TDAH y los estilos de vida

    El consumo ocasional intenso de alcohol en la edad adulta temprana se asocia con mayor riesgo de aumentar de peso y pasar a tener sobrepeso/obesidad. En un estudio de cohorte holandés, los síntomas del TDAH a los 6 años se asociaron con un puntaje de calidad de la dieta más bajo a los 8 años, existiendo una relación entre los síntomas del TDAH y la calidad de la dieta (pero no al revés). Las asociaciones no se diferenciaron por el estado de sobrepeso o entre niños y niñas. Un estudio de población a nivel nacional utilizando el Registro Sueco de Gemelos identificó casi 18.000 gemelos que completaron una encuesta basada en la web que examinaba la relación entre los subtipos de inatención e hiperactividad/impulsividad y hábitos dietéticos. Ambos subtipos de TDAH tenían más probabilidades de comer alimentos con alto contenido de azúcar y descuidar las frutas y verduras, pero la relación se estableció con la falta de atención, siendo no significativo para la hiperactividad/impulsividad.

    Intervención - Farmacológica

    TDAH y obesidad

    Mellstrom et al mostraron una disminución en las puntuaciones de desviación estándar del índice de masa corporal (IMC) a los tres años de tratamiento farmacológico del TDAH. La disminución fue beneficiosamente mayor en niños con sobrepeso/obesidad en comparación con niños con peso normal. Esto sugiere que la medicación (metilfenidato, LDX, atomoxetina…) puede facilitar un peso favorable y menor obesidad durante el desarrollo de los niños con TDAH. Un metanálisis mostró que los adultos no medicados con TDAH tenían un 40 % más de probabilidades de ser obesos que la población general. La medicación para el TDAH, además, no se asocia con una mayor tasa de abuso de sustancias, incluyendo el alcohol. En el estudio de Chang et al, en realidad, la tasa de abuso de sustancias durante 2009 fue un 31 % más baja entre los que recibieron medicación para el TDAH en 2006, incluso después de controlar los tipos de tratamiento y otras covariables. Además, cuanto mayor sea la duración de la medicación, menor será la tasa de abuso de sustancias. Se sugirieron reducciones de riesgo similares entre los niños, confirmadas cuando se investigó la asociación entre la medicación estimulante para el TDAH y el abuso concomitante a corto plazo. Para terminar, advertir que otro tipo de terapias, como mindfulness o el tratamiento cognitivo conductual, pueden ser muy útiles y con frecuencia tan necesarias como el tratamiento farmacológico, que hacer ejercicio físico es esencial en todo niño y adolescente, y aún más si padece TDAH.

  • TDAH: detección, síntomas, diagnósticos y tratamiento.

    En este video ofrecemos entrevistas a cuatro profesionales para orientar a las personas con TDAH y sus familias en la detección y tratamiento del este trastorno.

  • El síndrome de kabuki (KS)

    El síndrome de Kabuki (KS), es una patología con múltiples anomalías. Las más frecuentes: características faciales peculiares que remedan el maquillaje Kabuki -fisuras palpebrales largas y eversión de los párpados, que consiste en que éstos se ven como si se les hubiera dado la vuelta y se observa la parte interior, es decir, la parte que está en contacto con el ojo-, anomalías esqueléticas, engrosamiento de las yemas de los dedos y talla baja, asociadas a discapacidad intelectual. Pese a que se pensaba que era un síndrome muy raro, actualmente sabemos que afecta a cerca de una cada 30.000 personas aproximadamente, por lo que es una causa relativamente común de discapacidad intelectual, a tener siempre en cuenta, de ahí el interés del presente post.

    El gen KMT2D, también conocido como MLL2, proporciona instrucciones para producir una enzima llamada metiltransferasa 2D específica de la lisina, que se encuentra en muchos órganos y tejidos del cuerpo. Esta enzima funciona modificando las histonas, agregándolas un grupo metilo (metilación), de este modo, las histonas metiltransferasas controlan la actividad de ciertos genes a nivel de empaquetamiento de la cromatina (la forma en la que se presenta el ADN en el núcleo celular). Así, la enzima codificada por KMT2D parece activar ciertos genes que son importantes para el desarrollo. Se han identificado diversas y múltiples mutaciones en el gen KMT2D, en personas con KS. El KDM6A, ligado al cromosoma X, puede ser responsable con menor frecuencia del KS, siendo más grave en varones. Existe la posibilidad de realizar el diagnóstico genético de esté síndrome en la práctica clínica, a través de una técnica denominada exoma.

    Las anomalías estructurales en el KS pueden incluir lo siguiente:

    Síndrome de kabukiSíndrome de kabuki

    - Yemas de los dedos fetales persistentes (engrosamiento de las yemas de los dedos de las manos); se consideran una de las cinco manifestaciones cardinales del KS y, por lo tanto, se encuentran en una gran proporción de las personas afectadas.

    - Oftalmológicas, incluyendo ptosis y estrabismo. Curiosamente, como resultado de la eversión del párpado inferior, los niños con KS pueden mostrar un lagrimeo excesivo, que generalmente no es un problema importante.

    - Otológicas (una pista de diagnóstico potencialmente útil es que la mayoría de las personas con KS tienen orejas prominentes y en forma de copa. Los hoyos en el trago y en la región posterior de los pabellones auriculares también son relativamente comunes). La sordera neurosensorial es rara, aunque las otitis medias son comunes y a veces pueden producir pérdida de audición.

    - Bucodentales: Labio y/o paladar hendido (un tercio de los niños). Anomalías dentales que incluyen dientes muy separados e hipodoncia (lo que significa que puede haber a veces incisivos superiores laterales ausentes, o incisivos inferiores ausentes, o molares superiores ectópicos y/o segundos premolares faltantes).

    - Defectos cardíacos congénitos (cerca de la mitad de los casos, el más frecuente la coartación de aorta).

    - Gastrointestinales, incluida la atresia anal. Las más frecuentes están relacionadas con hipotonía, mala coordinación oromotora y dificultades para tragar.

    - Genitourinarias, incluyendo criptorquidia (testículo no descendido) en varones.

    - Endocrinológicas, incluyendo telarquia prematura (aparición del botón mamario por primera vez en la mujer). En la adolescencia y la edad adulta, más de la mitad de las personas con KS desarrollan obesidad. La deficiencia del crecimiento posnatal es evidente a los 12 meses de edad. La falta de un crecimiento acelerado típico durante la pubertad exacerba la baja estatura. Pueden responder a tratamiento con hormona de crecimiento (GH). Otros hallazgos: hiperinsulinismo, insuficiencia suprarrenal, deficiencia combinada de hormona pituitaria, diabetes insípida, deficiencia franca de hormona de crecimiento, hipotiroidismo, disfunción ovárica primaria, verdadera pubertad precoz.

    - Aumento susceptibilidad a enfermedades autoinmunes. No hay evidencia de aumento de cáncer.

    - Neurológicas:

    • Hipotonía, aunque la hiperlaxitud articular es la regla, lo que afecta al tono pasivo.
    • Luxaciones o subluxaciones articulares, que afectan especialmente a las caderas, las rótulas y los hombros. No son infrecuentes, pero como en la mayoría de las condiciones con laxitud articular, este hallazgo mejora con la edad.
    • Epilepsia o crisis epilépticas. No suelen ser de difícil control.
    • Discapacidad intelectual, generalmente en el rango leve a moderado, en la mayoría de las personas; sin embargo, se han publicado informes de individuos con variantes patogénicas en KMT2D o KDM6A que tienen niveles de coeficiente intelectual superiores a 70. La mayoría de las personas con KS pueden hablar y caminar adecuadamente. No se ha identificado ningún perfil lingüístico específico. Sin embargo, todos los subdominios del lenguaje, incluidos la sintaxis, la morfología, la pragmática y la semántica, pueden verse afectados. En las pruebas neuropsiquiátricas formales, las personas con KS tienden a obtener mejores puntuaciones en las áreas de comprensión de vocabulario y memoria de trabajo y más bajas en las áreas de razonamiento no verbal y velocidad de procesamiento. Las personas con KS tienden a ser descritas como agradables y extrovertidas. En un subconjunto de individuos afectados existe TDAH. Rara vez se han informado otros trastornos: ansiedad, trastornos del espectro autista, trastornos de conducta, trastornos del sueño, etcétera.

    El médico especialista, la mayor parte de las veces el Neuropediatra, debe decidir las pruebas a realizar en cada caso (ecografía renal/abdominal, EEG, interconsulta a cardiología, etc.) según los síntomas y signos detectados y/o esperados en cada paciente, de forma individualizada.

    BIBLIOGRAFÍA:

    Adam MP et al. Kabuki Syndrome. 2011 Sep 1 [Updated 2021 Jul 15]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2022.

    Banka S et al. How genetically heterogeneous is Kabuki syndrome?: MLL2 testing in 116 patients, review and analyses of mutation and phenotypic spectrum. European Journal of Human Genetics (2012) 20, 381–388.

    Lepri FR. Clinical and Neurobehavioral Features of Three Novel Kabuki Syndrome Patients with Mosaic KMT2D Mutations and a Review of Literature. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 82; doi:10.3390/ijms19010082.

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